Multifaktorielle Dimensionsreduktion zur Integration von Gen-Gen-Interaktionen in der Präzisionsmedizin

Abstract

Ziel der Präzisionsmedizin ist es, durch ein detaillierteres Verständnis der individuel- len Ätiologie von Erkrankungen, eine verbesserte Diagnostik und Prognostik sowie eine optimierte Therapie einzelner Patienten zu ermöglichen. Dies schließt, speziell für kom- plexe Erkrankungen, mit ein, ein immer genaueres Bild der genetischen Ursachen zu er- halten. Bei der Analyse komplexer Erkrankungen wird häufig angenommen, dass viele Umwelt- und genetische Faktoren gleichzeitig auf das Erkrankungsrisiko einwirken und dabei in Wechselwirkung miteinander (Interaktion) stehen. Da in der Präzisionsmedizin hochdimensionale genetische Daten verwendet werden, sind Ansätze aus dem Bereich des maschinellen Lernens für Untersuchungen dieser Interaktionen attraktiv. Hier hat sich eine wachsende Zahl an Methoden herausgebildet, die auf dem Prinzip der Multifakto- riellen Dimensionsreduktion (MDR) basieren. Im Bereich der Präzisionsmedizin werden die Methoden des maschinellen Lernens zudem auch dazu verwendet, um Diagnose- und Prognosemodelle zu entwickeln. Das Thema dieser Arbeit bewegt sich damit in einer Schnittmenge der Bereiche Genetik, Statistik und Informatik.
Die vorliegende Arbeit untersucht die Nutzbarkeit der MDR zur Integration von Gen- Gen-Interaktionen (G×G) in die Präzisionsmedizin komplexer Erkrankungen am Beispiel der koronaren Herzkrankheit (KHK) anhand drei zentraler Fragestellungen: Welche Me- thoden sind in der Lage, genomweit G×G statistisch fundiert zu identifizieren? Können mit diesen Methoden G×G identifiziert werden, die einen Beitrag zur Ätiologie der KHK leisten können? Ist es möglich, ausschließlich anhand des genetischen Profils Beobachtun- gen in KHK-Fälle und gesunde Personen zu klassifizieren und verbessert die Integration von G×G das Ergebnis?
Eine systematische Übersicht zu vorhandenen MDR-Methoden als Teil dieser Arbeit kommt zu dem Schluss, dass Aufgrund des verwendeten Algorithmus und der verfügba- ren Softwareimplementierung derzeit nur die modellbasierte MDR (MB-MDR) für die Auswertung genomweiter Datensätze hinsichtlich G×G geeignet ist. Die Anwendung der MB-MDR-Methode mit Hilfe eines eigens entwickelten R-Pakets auf einen umfangreichen Datensatz zur KHK liefert zwei potentiell interessante Regionen mit möglichen G×G auf den Chromosomen 2 und 4, die in zwei unabhängigen Datensätzen jedoch nicht repli- ziert werden können. Dies schließt allerdings nicht aus, dass für andere Erkrankungen die Analyse von G×G einen wertvollen Beitrag zur Ätiologie leisten kann. Zur Beantwortung der dritten Fragestellung werden in dieser Arbeit mehrere Klassifikationsmodelle aus dem Bereich des maschinellen Lernens entwickelt und verglichen. Die Auswertung der Klas- sifikationsmodelle zeigt, dass die Entwicklung von universellen Vorhersagemodellen, die ausschließlich auf genetischen Profilen basieren, schwierig ist. Im Rahmen einer Simulati- onsstudie kann in dieser Arbeit gezeigt werden, dass ein neu entwickelter Klassifikationsal- gorithmus in der Lage ist, durch die Integration von G×G eine verbesserte Klassifikation zu erreichen. Die erhebliche Laufzeit der zu Grunde liegenen MB-MDR-Implementierung verhindert allerdings derzeit eine Anwendung auf genomweite Datensätze.
Auf der Grundlage der zur Verfügung stehenden Datensätze zur KHK, als Beispiel für eine komplexe Erkrankung, führen die Analysen und Ergebnisse der vorliegenden Arbeit abschließend zu keiner eindeutigen Beurteilung hinsichtlich der Nutzbarkeit von G×G in der Präzisionsmedizin. Grundsätzlich ist es möglich, dass die Präzisionsmedizin durch die Integration von G×G zur besseren Erklärung der genetischen Ätiologie komplexer Er- krankungen und durch verbesserte Vorhersagemodelle durchaus profitieren könnte. Die in dieser Arbeit vorgestellten, neu entwickelten und genutzten Methoden können auf weitere Datensätze anderer komplexen Erkrankungen problemlos angewendet werden.
Original languageGerman
QualificationDoctorate / Phd
Awarding Institution
Supervisors/Advisors
  • König, Inke Regina, Supervisor
Award date17.09.2018
Publication statusPublished - 17.09.2018

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