Leitlinie zur (allergen-)spezifischen Immuntherapie bei IgE-vermittelten allergischen Erkrankungen

Die vorliegende Leitlinie (LL) (S2k) zur (allergen-) spezifischen Immuntherapie (SIT) wurde von den deutschen, österreichischen und schweizerischen allergologischen Fachverbänden im Konsens mit den wissenschaftlichen Fachgesellschaften und Berufsverbänden für Hals-Nasen-Ohren-Heilkunde, Haut- und Geschlechtskrankheiten, Kinder- und Jugendmedizin, Pneumologie sowie einer deutschen Allergikerselbsthilfeorganisation (Deutscher Allergie- und Asthmabund (DAAB)) nach Kriterien der Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften (AWMF) erarbeitet. Die SIT ist eine kausale immunmodulierende Therapie. Durch die Gabe von Allergenextrakten werden spezifische blockierende Antikörper, toleranzinduzierende Zellen und Botenstoffe aktiviert, die eine weitere Verstärkung der durch Allergene ausgelösten Immunantwort verhindern, die spezifische Immunantwort blockieren und die Entzündungsreaktion im Gewebe dämpfen. Produkte zur subkutanen Immuntherapie (SCIT) oder sublingualen Immuntherapie (SLIT) sind aufgrund ihrer heterogenen Zusammensetzung derzeit nicht vergleichbar. Desgleichen sind die angegebenen Allergenkonzentrationen unterschiedlicher Hersteller aufgrund unterschiedlicher Methoden zur Messung der wirksamen Inhaltsstoffe zurzeit nicht vergleichbar. Zur SCIT werden nicht modifizierte Allergene als wässrige oder physikalisch gekoppelte (Semidepot-)Extrakte sowie chemisch modifizierte Extrakte (Allergoide) als Semidepotextrakte eingesetzt. Die Allergenextrakte zur SLIT werden als wässrige Lösungen oder Tabletten angewandt. Die klinische Wirksamkeit einer SIT wird mithilfe verschiedener Scores als primärer und sekundärer Zielparameter erfasst. Die European Medicines Agency (EMA) sieht für den primären Zielparameter einen kombinierten Symptom- und Medikationsscore vor. Für eine Vergleichbarkeit verschiedener Studienergebnisse ist zukünftig eine Harmonisierung der Auswertescores, z.B. durch den von der European Academy of Allergy and Clinical Immunology (EAACI) empfohlenen kombinierten Symptom- und Medikationsscore (CSMS), erstrebenswert. Die aktuellen CONSORT(„consolidated standards of reporting trials“-Empfehlungen der ARIA/ GA2LEN-Gruppe geben Standards fü die Auswertung, Darstellung und Veröfentlichung von Studienergebnissen vor. Präarate, die häfige Allergenquellen enthalten (Pollen der Süßräer oder von Birke, Erle und Hasel, Hausstaubmilben, Bienen- und Wespengift), bedüfen in Deutschland aufgrund der Therapieallergene-Verordnung (TAV) in jedem Fall der Zulassung. Im Zulassungsverfahren werden diese auf Qualitä, Sicherheit und Wirksamkeit üerprüt. Aus Sicht der Autoren sollten zugelassene Allergenpräarate mit dokumentierter Wirksamkeit und Sicherheit oder im Rahmen der TAV verkehrsfäige Präarate, die bereits in klinischen Studien nach World-Allergy-Organization(WAO)- oder EMA- Standards eine Wirksamkeit und Sicherheit dokumentiert haben, bevorzugt eingesetzt werden. Individualrezepturen dienen der Verordnung seltener Allergenquellen (z.B. Pollen von Esche, Beifußoder Ambrosia, Schimmelpilz Alternaria, Tierallergene) zur SIT. Sie könen nicht mit den TAV-Allergenen gemischt werden. Die allergische Rhinitis und ihre Folgeerkrankungen (wie Asthma bronchiale) verursachen volkswirtschaftlich enorme direkte und indirekte Kosten. Entsprechend werden die Therapieoptionen, insbesondere der SIT, sozioöonomisch anhand von Kosten-Nutzenund Kosten-Effektivitäs-Analysen beurteilt. Die SIT ist auf lägere Dauer betrachtet im Vergleich zur Pharmakotherapie bei allergischer Rhinitis und allergischem Asthma deutlich kosteneffektiver –ein Effekt, der stark von der Compliance der Patienten beeinflusst wird. Metaanalysen belegen eindeutig die Wirksamkeit von SCIT und SLIT fü bestimmte Allergene und Altersgruppen. Die Daten der kontrollierten Studien unterscheiden sich hinsichtlich ihres Umfangs, ihrer Qualitä und Dosierungsschemata und erfordern eine produktspezifische Bewertung. Es empfiehlt sich daher die Beurteilung der Einzelpräarate nach klar definierten Kriterien. Eine verallgemeinernde Üertragung der Wirksamkeit von Einzelpräaraten auf alle Präarate einer Applikationsform verbietet sich. Auf der Internetseite der DGAKI (www.dgaki.de/leitlinien/s2k-leitlinie-sit) finden sich Tabellen mit einer präaratespezifischen Darstellung der in Deutschland sowie in der Schweiz und Öterreich auf dem Markt befindlichen SIT-Produkte. Die Tabelle listet Studien fü Erwachsene und Kinder auf, das Jahr der Zulassung, den zugrunde gelegten Score, die Anzahl der randomisierten und ausgewerteten Patienten, und das Auswertungsverfahren (ITT, FAS, PP) fü Gräer- und Birkenpollen- sowie Hausstaubmilbenallergene sowie den Genehmigungsstatus fü die Durchfürung klinischer Studien. Die Wirksamkeit der SCIT ist bei der allergischen Rhinokonjunktivitis bei Pollenallergie im Erwachsenenalter durch zahlreiche Studien sehr gut und im Kindes- und Jugendalter durch wenige Studien belegt. Bei Hausstaubmilbenallergie im Erwachsenenalter ist die Wirksamkeit durch einige und im Kindesalter durch wenige kontrollierte Studien belegt. Bei Schimmelpilzallergie (insbesondere Alternaria) liegen unabhägig vom Alter nur wenige kontrollierte Studien vor. Bei einer Tierallergie (in erster Linie auf Katzenallergene) finden sich nur kleine Studien mit teilweise methodischen Mägeln. Zur Wirksamkeit bei atopischer Dermatitis zeigte sich bisher nur ein moderater und uneinheitlicher Therapieeffekt bei einer hohen Heterogenitä der durchgefürten Studien. Bei kontrolliertem Asthma bronchiale (Global Initiative for Asthma (GINA)2007) bzw. bei intermittierendem und geringgradig persistierendem Asthma (GINA 2005) ist die SCIT fü einzelne Präarate gut untersucht und als Therapieoption neben Allergenkarenz und Pharmakotherapie empfehlenswert, sofern ein eindeutiger kausaler Zusammenhang zwischen respiratorischen Symptomen und entsprechendem Allergen besteht. Die Wirksamkeit der SLIT ist bei der allergischen Rhinokonjunktivitis durch eine Gräerpollenallergie bei Erwachsenen und Kindern sehr gut und bei Baumpollenallergie bei Erwachsenen gut belegt. Bei der Hausstaubmilbenallergie belegen neue kontrollierte Studien mit teilweise hohen Patientenzahlen die Wirksamkeit der SLIT bei Erwachsenen. Im Vergleich zur allergischen Rhinokonjunktivitis finden sich nur begrenzt Studien zur Wirksamkeit der SLIT bei allergischem Asthma. Dabei zeigen neuere Studien eine Wirksamkeit auf die Asthmasymptome in der Subgruppe gräerpollenallergischer Kinder, Jugendlicher und Erwachsener mit Asthma und eine Wirksamkeit der SLIT bei primä hausstaubmilbenallergischem Asthma bei Jugendlichen ab einem Alter von 14 Jahren und bei Erwachsenen. Sekundäpräentive Aspekte, insbesondere die Reduktion von Neusensibilisierungen und ein vermindertes Asthmarisiko, sind wichtige Grüde, den Therapiebeginn im Kindes- und Jugendalter frü zu wälen. Dabei sollten solche Produkte berüksichtigt werden, fü die entsprechende Effekte gezeigt worden sind. Bei Patienten mit allergischer Rhinokonjunktivitis kann eine SCIT oder SLIT mit Pollen- oder Milbenallergenextrakten durchgefürt werden, deren Wirksamkeit in mindestens einer doppelblind placebokontrollierten Studie gezeigt wurde. Derzeit erfolgen klinische Studien in den Indikationen Asthma und Hausstaubmilbenallergie, deren Ergebnisse teilweise publiziert sind bzw. noch ausstehen (vgl. DGAKI-Tabelle „enehmigte/ evtl. abgeschlossene Studien“via www.dgaki.de/leitlinien/ s2k-leitlinie-sit (nach www.clinicaltrialsregister. eu)). Bei der Indikationsstellung sind Faktoren, die die klinische Wirksamkeit erhöen, zu beachten. Unterschiede zwischen SCIT und SLIT sind in erster Linie bei den Kontraindikationen zu berüksichtigen. Auch bei Vorliegen von Kontraindikationen kann im begrüdeten Einzelfall eine Indikation zur SIT vorliegen. Die Injektionen zur SCIT sowie die Einleitung der SLIT werden von einem Arzt durchgefürt, der mit dieser Therapieform Erfahrung hat und bei einem allergologischen Zwischenfall zur Notfallbehandlung befäigt ist. Eine vorherige Aufkläung mit Dokumentation ist erforderlich („herapieinformationsblatt“ Abb. 5 und 6; als Handout auch via www.dgaki.de/leitlinien/s2k-leitlinie-sit). Die Therapie sollte entsprechend der Fach- und Gebrauchsinformation des Herstellers durchgefürt werden. Sofern die SIT nach der Indikationsstellung von einem anderen Arzt durch- oder weitergefürt wird, ist eine enge Zusammenarbeit erforderlich, um eine konsequente Umsetzung und risikoarme Durchfürung der Therapie sicherzustellen. Generell wird die Durchfürung sowohl der SCIT als auch der SLIT nur mit Präaraten empfohlen, fü welche ein entsprechender Nachweis der klinischen Wirksamkeit aus entsprechenden Studien vorliegt. Die Therapieadhäenz der SIT-Patienten ist unabhägig von der Applikationsform niedriger als von äztlicher Seite angenommen wird; sie ist allerdings fü den Therapieerfolg von entscheidender Bedeutung. Die Verbesserung der Adhäenz in der SIT ist eine der wichtigsten Aufgaben in der Zukunft, um eine kausale Wirksamkeit der Therapie zu gewärleisten. Das Auftreten schwerer, potenziell lebensbedrohlicher systemischer Reaktionen bei der SCIT ist mölich, aber bei Einhaltung aller Sicherheitsmaßahmen sehr selten. Die meisten unerwüschten Reaktionen sind leicht bis mittelschwer und lassen sich gut behandeln. Dosisabhägige unerwüschte lokale Symptome im Mund- und Rachenraum treten häfig bei der SLIT auf. Systemische Reaktionen hingegen sind zwar beschrieben, kommen aber deutlich seltener vor als bei der SCIT. Die SLIT zeigt im Hinblick auf anaphylaktische und andere schwere systemische Reaktionen ein besseres Sicherheitsprofil als die SCIT. Das Risiko und die Folgen unerwüschter systemischer Reaktionen im Rahmen einer SIT könen durch Schulung des Personals, Beachtung der Sicherheitsstandards und rasche Anwendung von Notfallmaßahmen –einschließich der früzeitigen Adrenalin-i.m.-Gabe –wirksam vermindert werden. Details der Akuttherapie und des Managements anaphylaktischer Reaktionen finden sich in der aktuellen Anaphylaxie- S2-Leitlinie der AWMF. Die SIT zeigt in vielen Bereichen (z.B. Allergencharakterisierung, neue Applikationswege, Adjuvanzien, schnellere und sichere Aufdosierung) einige innovative Entwicklungen, die teilweise bereits auf ihre klinische Wirksamkeit untersucht werden.