Abstract
OBJECTIVE - Proinsulin is a precursor of mature insulin and C-peptide. Higher circulating proinsulin levels are associated with impaired b-cell function, raised glucose levels, insulin resistance, and type 2 diabetes (T2D). Studies of the insulin processing pathway could provide new insights about T2D pathophysiology. RESEARCH DESIGN AND METHODS - We have conducted a meta-analysis of genome-wide association tests of ;2.5 million genotyped or imputed single nucleotide polymorphisms (SNPs) and fasting proinsulin levels in 10,701 nondiabetic adults of European ancestry, with follow-up of 23 loci in up to 16,378 individuals, using additive genetic models adjusted for age, sex, fasting insulin, and study-specific covariates. RESULTS - Nine SNPs at eight loci were associated with proinsulin levels (P < 5 × 10-8). Two loci (LARP6 and SGSM2) have not been previously related to metabolic traits, one (MADD) has been associated with fasting glucose, one (PCSK1) has been implicated in obesity, and four (TCF7L2, SLC30A8, VPS13C/ C2CD4A/B, and ARAP1, formerly CENTD2) increase T2D risk. The proinsulin-raising allele of ARAP1 was associated with a lower fasting glucose (P = 1.7 3 10-4), improved b-cell function (P = 1.1 × 10-5), and lower risk of T2D (odds ratio 0.88; P = 7.8 × 10-6). Notably, PCSK1 encodes the protein prohormone convertase 1/3, the first enzyme in the insulin processing pathway. A genotype score composed of the nine proinsulin-raising alleles was not associated with coronary disease in two large case-control datasets. CONCLUSIONS - We have identified nine genetic variants associated with fasting proinsulin. Our findings illuminate the biology underlying glucose homeostasis and T2D development in humans and argue against a direct role of proinsulin in coronary artery disease pathogenesis.
| Original language | English |
|---|---|
| Journal | Diabetes |
| Volume | 60 |
| Issue number | 10 |
| Pages (from-to) | 2624-2634 |
| Number of pages | 11 |
| ISSN | 0012-1797 |
| DOIs | |
| Publication status | Published - 01.10.2011 |
Access to Document
Other files and links
Fingerprint
Dive into the research topics of 'Genome-wide association identifies nine common variants associated with fasting proinsulin levels and provides new insights into the pathophysiology of type 2 diabetes'. Together they form a unique fingerprint.Cite this
- APA
- Author
- BIBTEX
- Harvard
- Standard
- RIS
- Vancouver
}
In: Diabetes, Vol. 60, No. 10, 01.10.2011, p. 2624-2634.
Research output: Journal Articles › Journal articles › Research › peer-review
TY - JOUR
T1 - Genome-wide association identifies nine common variants associated with fasting proinsulin levels and provides new insights into the pathophysiology of type 2 diabetes
AU - Strawbridge, Rona J.
AU - Amin, Najaf
AU - Prokopenko, Inga
AU - Barker, Adam
AU - Ahlqvist, Emma
AU - Rybin, Denis
AU - Petrie, John R.
AU - Travers, Mary E.
AU - Bouatia-Naji, Nabila
AU - Dimas, Antigone S.
AU - Nica, Alexandra C.
AU - Wheeler, Eleanor
AU - Chen, Han
AU - Voight, Benjamin F.
AU - Taneera, Jalal
AU - Kanoni, Stavroula
AU - Peden, John F.
AU - Turrini, Fabiola
AU - Gustafsson, Stefan
AU - Zabena, Carina
AU - Almgren, Peter
AU - Barker, David J.P.
AU - Barnes, Daniel
AU - Dennison, Elaine M.
AU - Eriksson, Johan G.
AU - Eriksson, Per
AU - Eury, Elodie
AU - Folkersen, Lasse
AU - Fox, Caroline S.
AU - Frayling, Timothy M.
AU - Goel, Anuj
AU - Gu, Harvest F.
AU - Horikoshi, Momoko
AU - Isomaa, Bo
AU - Jackson, Anne U.
AU - Jameson, Karen A.
AU - Kajantie, Eero
AU - Kerr-Conte, Julie
AU - Kuulasmaa, Teemu
AU - Kuusisto, Johanna
AU - Loos, Ruth J.F.
AU - Luan, Jian'an
AU - Makrilakis, Konstantinos
AU - Manning, Alisa K.
AU - Martínez-Larrad, María Teresa
AU - Narisu, Narisu
AU - Mannila, Maria Nastase
AU - Öhrvik, John
AU - Osmond, Clive
AU - Pascoe, Laura
AU - Payne, Felicity
AU - Sayer, Avan A.
AU - Sennblad, Bengt
AU - Silveira, Angela
AU - Stančcáková, Alena
AU - Stirrups, Kathy
AU - Swift, Amy J.
AU - Syvänen, Ann Christine
AU - Tuomi, Tiinamaija
AU - Van't Hooft, Ferdinand M.
AU - Walker, Mark
AU - Weedon, Michael N.
AU - Xie, Weijia
AU - Zethelius, Björn
AU - Scott, Laura J.
AU - Steinthorsdottir, Valgerdur
AU - Morris, Andrew P.
AU - Dina, Christian
AU - Welch, Ryan P.
AU - Zeggini, Eleftheria
AU - Huth, Cornelia
AU - Aulchenko, Yurii S.
AU - Thorleifsson, Gudmar
AU - Mcculloch, Laura J.
AU - Ferreira, Teresa
AU - Grallert, Harald
AU - Amin, Najaf
AU - Wu, Guanming
AU - Willer, Cristen J.
AU - Raychaudhuri, Soumya
AU - McCarroll, Steven A.
AU - Hofmann, Oliver M.
AU - Qi, Lu
AU - Segre, Ayellet V.
AU - Van Hoek, Mandy
AU - Navarro, Pau
AU - Ardlie, Kristin
AU - Balkau, Beverley
AU - Benediktsson, Rafn
AU - Bennett, Amanda J.
AU - Blagieva, Roza
AU - Boerwinkle, Eric
AU - Bonnycastle, Lori L.
AU - Bostrom, Kristina Bengtsson
AU - Bravenboer, Bert
AU - Bumpstead, Suzannah
AU - Burtt, Noisel P.
AU - Charpentier, Guillaume
AU - Chines, Peter S.
AU - Cornelis, Marilyn
AU - Couper, David J.
AU - Crawford, Gabe
AU - Doney, Alex S.F.
AU - Elliott, Katherine S.
AU - Elliott, Amanda L.
AU - Erdos, Michael R.
AU - Franklin, Christopher S.
AU - Ganser, Martha
AU - Gieger, Christian
AU - Grarup, Niels
AU - Green, Todd
AU - Griffin, Simon
AU - Groves, Christopher J.
AU - Guiducci, Candace
AU - Hadjadj, Samy
AU - Hassanali, Neelam
AU - Herder, Christian
AU - Johnson, Paul R.V.
AU - Jorgensen, Torben
AU - Kao, Wen H.L.
AU - Klopp, Norman
AU - Kong, Augustine
AU - Kraft, Peter
AU - Lauritzen, Torsten
AU - Li, Man
AU - Lieverse, Aloysius
AU - Lindgren, Cecilia M.
AU - Lyssenko, Valeriya
AU - Marre, Michel
AU - Saxena, Richa
AU - Midthjell, Kristian
AU - Morken, Mario A.
AU - Nilsson, Peter
AU - Owen, Katharine R.
AU - Perry, John R.B.
AU - Petersen, Ann Kristin
AU - Platou, Carl G.P.
AU - Proenca, Christine
AU - Rathmann, Wolfgang
AU - Rayner, Nigel W.
AU - Robertson, Neil R.
AU - Rocheleau, Ghislain
AU - Roden, Michael
AU - Sampson, Michael J.
AU - Saxena, Richa
AU - Shields, Beverley M.
AU - Shrader, Peter
AU - Sigurdsson, Gunnar
AU - Sparso, Thomas
AU - Strassburger, Klaus
AU - Stringham, Heather M.
AU - Sun, Qi
AU - Thorand, Barbara
AU - Tichet, Jean
AU - Van Dam, Rob M.
AU - Van Haeften, Timon W.
AU - Van Herpt, Thijs
AU - Van Vliet-Ostaptchouk, Jana V.
AU - Walters, G. Bragi
AU - Wijmenga, Cisca
AU - Witteman, Jacqueline C.M.
AU - Bergman, Richard N.
AU - Cauchi, Stephane
AU - Collins, Francis S.
AU - Gloyn, Anna L.
AU - Gyllensten, Ulf
AU - Hansen, Torben
AU - Hide, Winston A.
AU - Hitman, Graham A.
AU - Hofman, Albert
AU - Hunter, David J.
AU - Hveem, Kristian
AU - Laakso, Markku
AU - Mohlke, Karen L.
AU - Morris, Andrew D.
AU - Palmer, Colin N.A.
AU - Pramstaller, Peter P.
AU - Rudan, Igor
AU - Florez, Jose C.
AU - Stein, Lincoln D.
AU - Tuomilehto, Jaakko
AU - Uitterlinden, Andre G.
AU - Wareham, Nicholas J.
AU - Watanabe, Richard M.
AU - Abecasis, Goncalo R.
AU - Boehm, Bernhard O.
AU - Campbell, Harry
AU - Daly, Mark J.
AU - Hattersley, Andrew T.
AU - Hu, Frank B.
AU - Meigs, James B.
AU - Pankow, James S.
AU - Pedersen, Oluf
AU - Wichmann, H. Erich
AU - Barroso, Inês
AU - Groop, Leif
AU - Sladek, Rob
AU - Thorsteinsdottir, Unnur
AU - Wilson, James F.
AU - Illig, Thomas
AU - Froguel, Philippe
AU - Van Duijn, Cornelia M.
AU - Stefansson, Kari
AU - Altshuler, David
AU - Boehnke, Michael
AU - McCarthy, Mark I.
AU - Speliotes, Elizabeth K.
AU - Berndt, Sonja I.
AU - Monda, Keri L.
AU - Allen, Hana Lango
AU - Magi, Reedik
AU - Randall, Joshua C.
AU - Vedantam, Sailaja
AU - Winkler, Thomas W.
AU - Workalemahu, Tsegaselassie
AU - Heid, Iris M.
AU - Wood, Andrew R.
AU - Weyant, Robert J.
AU - Estrada, Karol
AU - Liang, Liming
AU - Nemesh, James
AU - Park, Ju Hyun
AU - Kilpelainen, Tuomas O.
AU - Yang, Jian
AU - Esko, Tonu
AU - Feitosa, Mary F.
AU - Kutalik, Zoltan
AU - Mangino, Massimo
AU - Scherag, Andre
AU - Smith, Albert Vernon
AU - Zhao, Jing Hua
AU - Aben, Katja K.
AU - Absher, Devin M.
AU - Dixon, Anna L.
AU - Fisher, Eva
AU - Glazer, Nicole L.
AU - Goddard, Michael E.
AU - Heard-Costa, Nancy L.
AU - Hoesel, Volker
AU - Hottenga, Jouke Jan
AU - Johansson, Asa
AU - McKnight, Barbara
AU - Ketkar, Shamika
AU - Lamina, Claudia
AU - Li, Shengxu
AU - Moffatt, Miriam F.
AU - Myers, Richard H.
AU - Peters, Marjolein J.
AU - Preuss, Michael
AU - Ripatti, Samuli
AU - Rivadeneira, Fernando
AU - Sandholt, Camilla
AU - Timpson, Nicholas J.
AU - Tyrer, Jonathan P.
AU - Van Wingerden, Sophie
AU - White, Charles C.
AU - Wiklund, Fredrik
AU - Barlassina, Christina
AU - Chasman, Daniel I.
AU - Cooper, Matthew N.
AU - Jansson, John Olov
AU - Lawrence, Robert W.
AU - Pellikka, Niina
AU - Shi, Jianxin
AU - Thiering, Elisabeth
AU - Alavere, Helene
AU - Alibrandi, Maria T.S.
AU - Arnold, Alice M.
AU - Aspelund, Thor
AU - Atwood, Larry D.
AU - Balmforth, Anthony J.
AU - Biebermann, Heike
AU - Blakemore, Alexandra I.F.
AU - Biebermann, Heike
AU - Blakemore, Alexandra I.F.
AU - Boes, Tanja
AU - Bornstein, Stefan R.
AU - Brown, Morris J.
AU - Cappuccio, Francesco P.
AU - Cavalcanti-Proenca, Christine
AU - Cappuccio, Francesco P.
AU - Cavalcanti-Proenca, Christine
AU - Chen, Yii Der Ida
AU - Chen, Chih Mei
AU - Clarke, Robert
AU - Coin, Lachlan
AU - Connell, John
AU - Day, Ian N.M.
AU - Vogel, Carla I.G.
AU - Duan, Jubao
AU - Ebrahim, Shah
AU - Elliott, Paul
AU - Facheris, Maurizio F.
AU - Eiriksdottir, Gudny
AU - Facheris, Maurizio F.
AU - Felix, Stephan B.
AU - Fischer-Posovszky, Pamela
AU - Folsom, Aaron R.
AU - Friedrich, Nele
AU - Freimer, Nelson B.
AU - Fu, Mao
AU - Gaget, Stefan
AU - Gejman, Pablo V.
AU - Goyette, Philippe
AU - Gjesing, Anette P.
AU - Goyette, Philippe
AU - Grasler, Jurgen
AU - Greenawalt, Danielle M.
AU - Gudnason, Vilmundur
AU - Hartikainen, Anna Liisa
AU - Hall, Alistair S.
AU - Havulinna, Aki S.
AU - Hayward, Caroline
AU - Heath, Andrew C.
AU - Hengstenberg, Christian
AU - Homuth, Georg
AU - Hinney, Anke
AU - Homuth, Georg
AU - Hui, Jennie
AU - Igl, Wilmar
AU - Iribarren, Carlos
AU - Jacobs, Kevin B.
AU - Jarick, Ivonne
AU - Jewell, Elizabeth
AU - John, Ulrich
AU - Jousilahti, Pekka
AU - Jula, Antti
AU - Kaakinen, Marika
AU - Kaplan, Lee M.
AU - Kinnunen, Leena
AU - Kettunen, Johannes
AU - Kinnunen, Leena
AU - Knowles, Joshua W.
AU - Kolcic, Ivana
AU - König, Inke R.
AU - Koskinen, Seppo
AU - Kovacs, Peter
AU - Kvaloy, Kirsti
AU - Laitinen, Jaana
AU - Lantieri, Olivier
AU - Lanzani, Chiara
AU - Launer, Lenore J.
AU - Lecoeur, Cecile
AU - Lehtimaki, Terho
AU - Lokki, Marja Liisa
AU - Liu, Jianjun
AU - Lokki, Marja Liisa
AU - Lorentzon, Mattias
AU - Luben, Robert N.
AU - Ludwig, Barbara
AU - Martin, Nicholas G.
AU - Marek, Diana
AU - Martin, Nicholas G.
AU - McArdle, Wendy L.
AU - McCarthy, Anne
AU - McKnight, Barbara
AU - Melander, Olle
AU - Meyre, David
AU - Montgomery, Grant W.
AU - Mulic, Rosanda
AU - Ngwa, Julius S.
AU - Nelis, Mari
AU - Neville, Matt J.
AU - Nyholt, Dale R.
AU - O'Donnell, Christopher J.
AU - O'Rahilly, S.
AU - Ong, Ken K.
AU - Oostra, Ben
AU - Pare, Guillaume
AU - Parker, Alex N.
AU - Perola, Markus
AU - Pichler, Irene
AU - Pietilainen, Kirsi H.
AU - Platou, Carl G.P.
AU - Polasek, Ozren
AU - Pouta, Anneli
AU - Rafelt, Suzanne
AU - Raitakari, Olli
AU - Rayner, Nigel W.
AU - Ridderstrale, Martin
AU - Rief, Winfried
AU - Ruokonen, Aimo
AU - Rzehak, Peter
AU - Salomaa, Veikko
AU - Sanders, Alan R.
AU - Sandhu, Manjinder S.
AU - Sanna, Serena
AU - Saramies, Jouko
AU - Savolainen, Markku J.
AU - Scherag, Susann
AU - Schipf, Sabine
AU - Schreiber, Stefan
AU - Schunkert, Heribert
AU - Silander, Kaisa
AU - Sinisalo, Juha
AU - Soranzo, Nicole
AU - Smit, Jan H.
AU - Soranzo, Nicole
AU - Sovio, Ulla
AU - Stephens, Jonathan
AU - Surakka, Ida
AU - Tammesoo, Mari Liis
AU - Tardif, Jean Claude
AU - Teder-Laving, Maris
AU - Teslovich, Tanya M.
AU - Thompson, John R.
AU - Thomson, Brian
AU - Tonjes, Anke
AU - Van Meurs, Joyce B.J.
AU - Van Ommen, Gert Jan
AU - Vatin, Vincent
AU - Viikari, Jorma
AU - Visvikis-Siest, Sophie
AU - Vitart, Veronique
AU - Vogel, Carla I.G.
AU - Waite, Lindsay L.
AU - Wallaschofski, Henri
AU - Widen, Elisabeth
AU - Wiegand, Susanna
AU - Wild, Sarah H.
AU - Willemsen, Gonneke
AU - Witte, Daniel R.
AU - Xu, Jianfeng
AU - Zhang, Qunyuan
AU - Zgaga, Lina
AU - Ziegler, Andreas
AU - Zitting, Paavo
AU - Beilby, John P.
AU - Huikuri, Heikki V.
AU - Hebebrand, Johannes
AU - Huikuri, Heikki V.
AU - James, Alan L.
AU - Kahonen, Mika
AU - Levinson, Douglas F.
AU - Macciardi, Fabio
AU - Nieminen, Markku S.
AU - Ohlsson, Claes
AU - Stumvoll, Michael
AU - Jarvelin, Marjo Riitta
AU - Stumvoll, Michael
AU - Strachan, David P.
AU - Boeing, Heiner
AU - Chanock, Stephen J.
AU - Caulfield, Mark J.
AU - Chanock, Stephen J.
AU - Cupples, L. Adrienne
AU - Smith, George Davey
AU - Quyyumi, Arshed A.
AU - Gronberg, Henrik
AU - Hall, Per
AU - Harris, Tamara B.
AU - Rubin, Diana
AU - Heinrich, Joachim
AU - Jarvelin, Marjo Riitta
AU - Kaprio, Jaakko
AU - Kiemeney, Lambertus A.
AU - Khaw, Kay Tee
AU - Kiemeney, Lambertus A.
AU - Krude, Heiko
AU - Lawlor, Debbie A.
AU - Metspalu, Andres
AU - Munroe, Patricia B.
AU - Ouwehand, Willem H.
AU - Reinehr, Thomas
AU - Peters, Annette
AU - Assimes, Themistocles L.
AU - Reinehr, Thomas
AU - Rissanen, Aila
AU - Samani, Nilesh J.
AU - Schwarz, Peter E.H.
AU - Shuldiner, Alan R.
AU - Spector, Timothy D.
AU - Uda, Manuela
AU - Valle, Timo T.
AU - Wabitsch, Martin
AU - Waeber, Gerard
AU - Chatterjee, Nilanjan
AU - Wright, Alan F.
AU - Zillikens, M. Carola
AU - Chatterjee, Nilanjan
AU - Purcell, Shaun
AU - Schadt, Eric E.
AU - Visscher, Peter M.
AU - Assimes, Themistocles L.
AU - Borecki, Ingrid B.
AU - Kaplan, Robert C.
AU - Haritunians, Talin
AU - Kaplan, Robert C.
AU - O'Connell, Jeffrey R.
AU - Peltonen, Leena
AU - Schlessinger, David
AU - Strachan, David P.
AU - North, Kari E.
AU - Hirschhorn, Joel N.
AU - Ingelsson, Erik
AU - Parts, Leopold
AU - Glass, Daniel
AU - Nisbet, James
AU - Barrett, Amy
AU - Sekowska, Magdalena
AU - Potter, Simon
AU - Grundberg, Elin
AU - Small, Kerrin
AU - Hedman, Asa K.
AU - Bataille, Veronique
AU - Bell, Jordana Tzenova
AU - Surdulescu, Gabriela
AU - Ingle, Catherine
AU - Nestle, Frank O.
AU - Di Meglio, Paola
AU - Min, Josine L.
AU - Wilk, Alicja
AU - Hammond, Christopher J.
AU - Yang, Tsun Po
AU - Montgomery, Stephen B.
AU - Holm, Hilma
AU - Durbin, Richard
AU - Barbalic, Maja
AU - Dermitzakis, Emmanouil T.
AU - Reilly, Muredach P.
AU - Holm, Hilma
AU - Stewart, Alexandre F.R.
AU - Barbalic, Maja
AU - Aherrahrou, Zouhair
AU - Allayee, Hooman
AU - Anand, Sonia S.
AU - Andersen, Karl
AU - Anderson, Jeffrey L.
AU - Ardissino, Diego
AU - Ball, Stephen G.
AU - Barnes, Timothy A.
AU - Braund, Peter S.
AU - Becker, Lewis C.
AU - Berger, Klaus
AU - Bis, Joshua C.
AU - Boekholdt, S. Matthijs
AU - Braund, Peter S.
AU - Burnett, Mary Susan
AU - Buysschaert, Ian
AU - Carlquist, John F.
AU - Chen, Li
AU - Codd, Veryan
AU - Davies, Robert W.
AU - Cichon, Sven
AU - Dedoussis, George V.
AU - Demissie, Serkalem
AU - Eifert, Sandra
AU - Devaney, Joseph M.
AU - Diemert, Patrick
AU - Do, Ron
AU - Doering, Angela
AU - Eifert, Sandra
AU - El Mokhtari, Nour Eddine
AU - Ellis, Stephen G.
AU - Engert, James C.
AU - Epstein, Stephen E.
AU - De Faire, Ulf
AU - Fischer, Marcus
AU - Freyer, Jennifer
AU - Gigante, Bruna
AU - Girelli, Domenico
AU - Gretarsdottir, Solveig
AU - Gulcher, Jeffrey R.
AU - Halperin, Eran
AU - Hammond, Naomi
AU - Hazen, Stanley L.
AU - Horne, Benjamin D.
AU - Jones, Gregory T.
AU - Jukema, J. Wouter
AU - Kaiser, Michael A.
AU - Kastelein, John J.P.
AU - Kolovou, Genovefa
AU - Ziegler, Andreas
AU - Lambrechts, Diether
AU - Leander, Karin
AU - Li, Mingyao
AU - Lieb, Wolfgang
AU - Loley, Christina
AU - Lotery, Andrew J.
AU - Mannucci, Pier M.
AU - Maouche, Seraya
AU - Martinelli, Nicola
AU - McKeown, Pascal P.
AU - Meisinger, Christa
AU - Merlini, Pier Angelica
AU - Mooser, Vincent
AU - Morgan, Thomas
AU - Mühleisen, Thomas W.
AU - Muhlestein, Joseph B.
AU - Münzel, Thomas
AU - Musunuru, Kiran
AU - Nahrstaedt, Janja
AU - Nelson, Christopher P.
AU - Nöthen, Markus M.
AU - Rader, Daniel J.
AU - Patel, Riyaz S.
AU - Patterson, Chris C.
AU - Rosendaal, Frits R.
AU - Qu, Liming
AU - Quyyumi, Arshed A.
AU - Rader, Daniel J.
AU - Rallidis, Loukianos S.
AU - Rice, Catherine
AU - Rosendaal, Frits R.
AU - Rubin, Diana
AU - Sampietro, M. Lourdes
AU - Sandhu, Manj S.
AU - Sivapalaratnam, Suthesh
AU - Schäfer, Arne
AU - Schillert, Arne
AU - Schrezenmeir, Jürgen
AU - Schwartz, Stephen M.
AU - Sivananthan, Mohan
AU - Sivapalaratnam, Suthesh
AU - Smith, Tamara B.
AU - Snoep, Jaapjan D.
AU - Spertus, John A.
AU - Stark, Klaus
AU - Stoll, Monika
AU - Wilson Tang, W. H.
AU - Tennstedt, Stephanie
AU - Thorgeirsson, Gudmundur
AU - Tomaszewski, Maciej
AU - Van Rij, Andre M.
AU - Zeller, Tanja
AU - Cambien, Francois
AU - Willenborg, Christina
AU - Wright, Benjamin J.
AU - Ye, Shu
AU - Zeller, Tanja
AU - Cambien, Francois
AU - Goodall, Alison H.
AU - Marz, Winfried
AU - Blankenberg, Stefan
AU - Roberts, Robert
AU - Armitage, Jane
AU - Hopewell, Jemma C.
AU - Parish, Sarah
AU - Offer, Alison
AU - Bowman, Louise
AU - Sleight, Peter
AU - Armitage, Jane
AU - Peto, Richard
AU - Collins, Rory
AU - Chambers, John C.
AU - Ahmed, Nabeel
AU - Donnelly, Peter
AU - Kooner, Angad S.
AU - Scott, James
AU - Sehmi, Joban
AU - Zhang, Weihua
AU - Kooner, Jaspal
AU - Sabater-Lleal, Maria
AU - Mälarstig, Anders
AU - Hellénius, Mai Lis
AU - Olsson, Gunnar
AU - Rust, Stephan
AU - Assmann, Gerd
AU - Seedorf, Udo
AU - Saleheen, Danish
AU - Tognoni, Gianni
AU - Zaidi, Moazzam
AU - Linksted, Pamela
AU - Ongen, Halit
AU - Kyriakou, Theodosios
AU - Green, Fiona
AU - Farrall, Martin
AU - Saleheen, Danish
AU - Rasheed, Asif
AU - Zaidi, Moazzam
AU - Shah, Nabi
AU - Samuel, Maria
AU - Mallick, Nadeem
AU - Azhar, Muhammad
AU - Zaman, Khan
AU - Samad, Adbus
AU - Ishaq, Muhammad
AU - Gardezi, Ali
AU - Memon, Fazal Ur Rehman
AU - Frossard, Philippe
AU - Danesh, John
AU - Östenson, Claes Göran
AU - Lind, Lars
AU - Serrano-Ríos, Manuel
AU - Serrano-Ríos, Manuel
AU - Ferrannini, Ele
AU - Forsen, Tom J.
AU - Pattou, François
AU - Langenberg, Claudia
AU - Hamsten, Anders
AU - Florez, Jose C.
N1 - Publisher Copyright: © 2011 by the American Diabetes Association.
PY - 2011/10/1
Y1 - 2011/10/1
N2 - OBJECTIVE - Proinsulin is a precursor of mature insulin and C-peptide. Higher circulating proinsulin levels are associated with impaired b-cell function, raised glucose levels, insulin resistance, and type 2 diabetes (T2D). Studies of the insulin processing pathway could provide new insights about T2D pathophysiology. RESEARCH DESIGN AND METHODS - We have conducted a meta-analysis of genome-wide association tests of ;2.5 million genotyped or imputed single nucleotide polymorphisms (SNPs) and fasting proinsulin levels in 10,701 nondiabetic adults of European ancestry, with follow-up of 23 loci in up to 16,378 individuals, using additive genetic models adjusted for age, sex, fasting insulin, and study-specific covariates. RESULTS - Nine SNPs at eight loci were associated with proinsulin levels (P < 5 × 10-8). Two loci (LARP6 and SGSM2) have not been previously related to metabolic traits, one (MADD) has been associated with fasting glucose, one (PCSK1) has been implicated in obesity, and four (TCF7L2, SLC30A8, VPS13C/ C2CD4A/B, and ARAP1, formerly CENTD2) increase T2D risk. The proinsulin-raising allele of ARAP1 was associated with a lower fasting glucose (P = 1.7 3 10-4), improved b-cell function (P = 1.1 × 10-5), and lower risk of T2D (odds ratio 0.88; P = 7.8 × 10-6). Notably, PCSK1 encodes the protein prohormone convertase 1/3, the first enzyme in the insulin processing pathway. A genotype score composed of the nine proinsulin-raising alleles was not associated with coronary disease in two large case-control datasets. CONCLUSIONS - We have identified nine genetic variants associated with fasting proinsulin. Our findings illuminate the biology underlying glucose homeostasis and T2D development in humans and argue against a direct role of proinsulin in coronary artery disease pathogenesis.
AB - OBJECTIVE - Proinsulin is a precursor of mature insulin and C-peptide. Higher circulating proinsulin levels are associated with impaired b-cell function, raised glucose levels, insulin resistance, and type 2 diabetes (T2D). Studies of the insulin processing pathway could provide new insights about T2D pathophysiology. RESEARCH DESIGN AND METHODS - We have conducted a meta-analysis of genome-wide association tests of ;2.5 million genotyped or imputed single nucleotide polymorphisms (SNPs) and fasting proinsulin levels in 10,701 nondiabetic adults of European ancestry, with follow-up of 23 loci in up to 16,378 individuals, using additive genetic models adjusted for age, sex, fasting insulin, and study-specific covariates. RESULTS - Nine SNPs at eight loci were associated with proinsulin levels (P < 5 × 10-8). Two loci (LARP6 and SGSM2) have not been previously related to metabolic traits, one (MADD) has been associated with fasting glucose, one (PCSK1) has been implicated in obesity, and four (TCF7L2, SLC30A8, VPS13C/ C2CD4A/B, and ARAP1, formerly CENTD2) increase T2D risk. The proinsulin-raising allele of ARAP1 was associated with a lower fasting glucose (P = 1.7 3 10-4), improved b-cell function (P = 1.1 × 10-5), and lower risk of T2D (odds ratio 0.88; P = 7.8 × 10-6). Notably, PCSK1 encodes the protein prohormone convertase 1/3, the first enzyme in the insulin processing pathway. A genotype score composed of the nine proinsulin-raising alleles was not associated with coronary disease in two large case-control datasets. CONCLUSIONS - We have identified nine genetic variants associated with fasting proinsulin. Our findings illuminate the biology underlying glucose homeostasis and T2D development in humans and argue against a direct role of proinsulin in coronary artery disease pathogenesis.
UR - http://www.scopus.com/inward/record.url?scp=80053405321&partnerID=8YFLogxK
U2 - 10.2337/db11-0415
DO - 10.2337/db11-0415
M3 - Journal articles
C2 - 21873549
AN - SCOPUS:80053405321
SN - 0012-1797
VL - 60
SP - 2624
EP - 2634
JO - Diabetes
JF - Diabetes
IS - 10
ER -