Einfluss von Uhrengen-Defizienz auf die intestinale Entzündungsreaktion der Maus

Einleitung und Fragestellung: Aktuelle Daten weisen auf eine wesentliche Rolle von zirkadianen Rhythmen und Schlaf im Rahmen der Pathophysiologie chronisch entzündlicher Darmerkrankungen (CED) hin. Obwohl bekannt ist, dass Patienten mit chronischem Schlafmangel oder zirkadianer Desynchronisation z.B. durch Schichtarbeit häufiger an CED leiden, sind die zugrunde liegenden molekularen Mechanismen bisher unverstanden. Da zirkadiane Synchronität der Kontrolle von sog. Uhrengenen („clock genes“) unterliegt, stellen diese Gene attraktive Ziele für Untersuchungen der Ursachen intestinaler Entzündungsprozesse dar.

Methoden: In per1/per2 doppelknockout Mäusen, die eine ubiquitäre zirkadiane Desynchronisierung aufweisen, wurde eine chronische DSS-Colitis durch zyklische Gabe von 2% DSS über das Trinkwasser induziert. Der Krankheitsaktivitätsindex wurde durch Summation der Daten zur Gewichtsentwicklung, Stuhlbeschaffenheit und Blutbeimengungen im Stuhl im Verlauf des Experimentes berechnet und die Ausprägung der intestinalen Entzündungsreaktion durch Mäusekoloskopie, Histologie und Immunfluoreszenz (CD3, CD206) quantifiziert.

Ergebnisse: Im Rahmen der chronischen DSS-Colitis führte eine Per1/2-Gendefizienz zu einer messbar stärkeren intestinalen Entzündungsreaktion belegt durch eine signifikant erhöhte Sterblichkeit (per1/2-/-:24% vs. Wildtyp: 100% Überleben) sowie eine stärker ausgeprägte makroskopische und histologische Entzündungsantwort. Erste Daten weisen auf eine relevante Beteiligung des NF-kB Signalweges für eine Uhrengen-abhängige intestinale Immunregulation hin, infolge dessen eine veränderte Proliferation von primären intestinalen Epithelzellen beobachtet werden konnte.

Diskussion und Ausblick: In der vorliegenden Studie konnte erstmals ein Einfluss einer Uhrengen-Defizienz auf die murine experimentelle Colitis gezeigt werden. Dieses deutet auf eine wichtige Funktion von Uhrengenen im Rahmen der intestinalen Homöostase und insbesondere der intestinalen Barrierefunktion hin. Die weitere systematische Analyse dieses Uhrengendefekts und seiner Folgen im Kontext chronisch entzündlicher Darmerkrankungen insbesondere vor dem Hintergrund einer veränderten NF-kB Antwort soll die vorliegenden Daten ergänzen und mögliche therapeutische Ansatzpunkte identifizieren.