TY - JOUR
T1 - B-lymphozyten-differenzierung in granulomatösen geweben der lunge und der nasenschleimhäute beim morbus Wegener. Ursprungsort der ANCA-bildung?
AU - Krämer, J. A.
AU - Müller, A.
AU - Herlyn, K.
AU - Pitann, S.
AU - Lamprecht, P.
AU - Holl-Ulrich, K.
AU - Feller, A. C.
AU - Gross, W. L.
AU - Gause, A.
AU - Voswinkel, J.
N1 - Copyright:
Copyright 2008 Elsevier B.V., All rights reserved.
PY - 2007/9
Y1 - 2007/9
N2 - Die Wegener-Granulomatose (WG) beginnt mit einer granulomatösen Entzündung des Respirationstrakts, ehe sie nach einer variablen Zeitspanne in eine mit antineutrophilen zytoplasmatischen Antikörpern (ANCA) assoziierte systemische Vaskulitis mit potenziell Organ- und vital-bedrohlichen Manifestationen konvertiert. Der Entstehungsort dieser für die WG hochspezifischen Autoantikörper, die gegen das „Wegener-Autoantigen“ Proteinase 3 (PR3) gerichtet sind, ist bis jetzt unbekannt. Wie wir zeigen konnten, finden sich in Granulomen des oberen Respirationstrakts follikelähnliche B-Lymphozyten-Infiltrate und PR3-exprimierende Zellen. Wir untersuchten das Immunglobulin-Schwerketten-(VH-)Repertoire aus Lungen- und Nasenschleimhautgranulomen (paraffineingebettete Gewebebiopsien) von 4 WG-Patienten. 115 individuelle VH-Gene wurden charakterisiert und mit 84 VH-Genen aus dem peripheren Blut eines gesunden Probanden verglichen. Im Vergleich zum Gesunden fanden sich im WG-Repertoire höhere Mutationsfrequenzen mit einer größeren Anzahl an Austauschmutationen in den antigenbindenden Regionen (CDR) 1 und 2. Darunter waren viele Austauschmutationen hin zu sauren Aminosäuren, die in den Bindungsregionen die Affinität zur basisch geladenen PR3 erhöhen können. Außerdem beobachteten wir mehrfach unterschiedliche Mutationsstufen jeweils eines B-Zell-Klons als Ausdruck klonaler Expansion und intraklonaler Diversifikation am Antigen, z. B. der PR3. Ferner zeigte sich eine Überrepräsentation von VH-Genen, die in ähnlich hoch mutierter Form in ANCA-produzierenden B-Zellen charakterisiert wurden. Bei der WG finden sich somit follikelähnliche B-Zell-Cluster mit einem selektionierten VH-Repertoire sowohl in Granulomen des unteren als auch des oberen Respirationstrakts. Das WG-Granulom könnte somit als neuformiertes ektopes bzw. tertiäres lymphatisches Organ Ort der Autoantigenpräsentation und Bildung hochaffiner PR3-ANCA sein.
AB - Die Wegener-Granulomatose (WG) beginnt mit einer granulomatösen Entzündung des Respirationstrakts, ehe sie nach einer variablen Zeitspanne in eine mit antineutrophilen zytoplasmatischen Antikörpern (ANCA) assoziierte systemische Vaskulitis mit potenziell Organ- und vital-bedrohlichen Manifestationen konvertiert. Der Entstehungsort dieser für die WG hochspezifischen Autoantikörper, die gegen das „Wegener-Autoantigen“ Proteinase 3 (PR3) gerichtet sind, ist bis jetzt unbekannt. Wie wir zeigen konnten, finden sich in Granulomen des oberen Respirationstrakts follikelähnliche B-Lymphozyten-Infiltrate und PR3-exprimierende Zellen. Wir untersuchten das Immunglobulin-Schwerketten-(VH-)Repertoire aus Lungen- und Nasenschleimhautgranulomen (paraffineingebettete Gewebebiopsien) von 4 WG-Patienten. 115 individuelle VH-Gene wurden charakterisiert und mit 84 VH-Genen aus dem peripheren Blut eines gesunden Probanden verglichen. Im Vergleich zum Gesunden fanden sich im WG-Repertoire höhere Mutationsfrequenzen mit einer größeren Anzahl an Austauschmutationen in den antigenbindenden Regionen (CDR) 1 und 2. Darunter waren viele Austauschmutationen hin zu sauren Aminosäuren, die in den Bindungsregionen die Affinität zur basisch geladenen PR3 erhöhen können. Außerdem beobachteten wir mehrfach unterschiedliche Mutationsstufen jeweils eines B-Zell-Klons als Ausdruck klonaler Expansion und intraklonaler Diversifikation am Antigen, z. B. der PR3. Ferner zeigte sich eine Überrepräsentation von VH-Genen, die in ähnlich hoch mutierter Form in ANCA-produzierenden B-Zellen charakterisiert wurden. Bei der WG finden sich somit follikelähnliche B-Zell-Cluster mit einem selektionierten VH-Repertoire sowohl in Granulomen des unteren als auch des oberen Respirationstrakts. Das WG-Granulom könnte somit als neuformiertes ektopes bzw. tertiäres lymphatisches Organ Ort der Autoantigenpräsentation und Bildung hochaffiner PR3-ANCA sein.
UR - http://www.scopus.com/inward/record.url?scp=34548648207&partnerID=8YFLogxK
U2 - 10.1007/s00393-007-0170-8
DO - 10.1007/s00393-007-0170-8
M3 - Zeitschriftenaufsätze
C2 - 17516076
AN - SCOPUS:34548648207
SN - 0340-1855
VL - 66
SP - 421
EP - 429
JO - Zeitschrift fur Rheumatologie
JF - Zeitschrift fur Rheumatologie
IS - 5
ER -