The role of Toll like receptor 4 in the pathogenesis of collagen-induced arthritis

Autoimmunmechanismen, die zur Zerstörung von Knorpel und gelenknahem Knochen in der Rheumatoiden Arthritis führen, sind nur unzureichend charakterisiert. T-Zellen, Makrophagen und B-Zellen sind im Tiermodell der Kollagen induzierten Arthritis wie auch in der Rheumatoiden Arthritis im Gelenk in großer Zahl vorhanden und unterhalten einen Entzündungsprozess, der zur fortschreitenden Zerstörung von Knorpel und Knochen führt. Die molekulare Pathogenese des Autoimmunprozesses, gekennzeichnet durch die unkontrollierte Aktivierung des adaptiven Immunsystems bei gleichzeitigem Versagen peripherer Toleranzmechanismen ist bisher nicht geklärt. Diese Entscheidung zwischen Toleranz oder Immunität/ Autoimmunität der adaptiven Immunantwort wird auf vielfältige Weise reguliert, hängt jedoch entscheidend von einer vorausgehenden Aktivierung des angeborenen Immunsystems ab. Diese erst in den letzten Jahren etablierte Funktion des angeborenen Arms des Immunsystems lässt eine bedeutsame Rolle für die Pathogenese von Autoimmunerkrankungen vermuten, die bisher jedoch nicht bewiesen ist. Im beantragten Projekt soll die Funktion von Toll- like receptor 4 (TLR4), einem der wichtigsten Rezeptoren des angeborenen Immunsystems, in der Pathogenese der CIA untersucht werden. Darüber hinaus soll die Rolle von Fas (CD 95, APO 1), einem Apoptose- induzierenden Molekül von welchem gezeigt wurde, dass es die intrazelluläre Signaltransduktion von TLR4 modulieren kann, im gleichen Modell untersucht werden. Zwei Aspekte sollten dabei besondere Berücksichtigung finden. Erstens der Einfluss von TLR4 für die Regulation des Autoimmunprozesses charakterisiert durch autoreaktive gelenkspezifische T-Zellen und kollagenspezifischer Antikörper und zum zweiten der Beitrag von TLR4 für die Entwicklung von Inflammation und Destruktion von Knochen und Knorpel im Gelenk. Diese Fragen sollen unter Verwendung von neu zu generierenden TLR4 -mutierten und TLR4/Fas mutierten transgenen Mäusen beantwortet werden.

The possible role of TLR4 in inflammatory joint disease, i.e. tolerance breakdown, establishing a Th1 response against collagen Il and destruction of bone and cartilage within the joints was evaluated by inducing disease in BIO, DBA/1 J and B10/DBA/1J-TLR4-/- mice. The effect of the mutation on the course of the disease and its pathology was studied. The TLR4 mutation strongly affected diseases severity and mildly affected disease onset and that was reflected in the histopathological evaluation of joint destructions in IFA induced CIA . However, TLR4 has a dual role with protective effects on adaptive immune function observed in Ips pretreated mice in CFA induced CIA. This disease aggravating effect of TLR4 was also observed in Ipr/lpr mice as compared to wt mice, contradictory to the previous results suggesting that the TLR4 pathway is partially impaired in Fas mutant mice. Based on our studies, TLR4 plays significant roles in arthritis, with an arthritis ameliorating effect in the chronic phases but with arthritis aggravating function before disease onset by suppression of the adaptive immune response. Therefore, targeting TLR4 in arthritis may be a valid option, but the exact timing will require future studies.