The role of microRNAs in the development of extranodal marginal zone lymphomas of the MALT type

Das extranodale Marginalzonen-Lymphom des Mukosa-assoziierten lymphatischen Gewebes (MALT-Lymphom) ist eine gut definierte Entität, die etwa 6-8 Prozent aller Non-Hodgkin-Lymphome ausmacht. Der Magen ist die mit Abstand häufigste Lokalisation. Hier besteht eine enge ätiopathogenetische Assoziation zu einer chronischen Schleimhautinfektion mit Helicobacter pylori. Zytogenetisch kommen bei ca. einem Viertel der Fälle chromosomale Aberrationen vor. Die Mechanismen der Transformation eines chronisch-entzündlichen Prozesses in ein malignes Lymphom sind weitgehend unverstanden. MicroRNAs sind kleine Moleküle, die die Translation von mRNA modulieren können und großen Einfluss auf wichtige zelluläre Prozesse wie Proliferation, Differenzierung und Apoptose haben. Es sollen microRNAs in MALT-Lymphomen, ihren Vorläuferläsionen (orientiert an der Gradeinteilung nach Wotherspoon) und gesunder Magenschleimhaut vergleichend untersucht werden. Durch dieses Vorgehen soll die schrittweise Entstehung des Lymphoms auf miRNA-Ebene abgebildet werden, woraus sich möglicherweise generelle Rückschlüsse auf die maligne Transformation im Rahmen entzündlicher Prozesse ableiten lassen. Etwa 50% der primär gastralen Lymphome sind hochmaligne Lymphome, von denen ein Teil sekundäre und ein Teil primäre hochmaligne Tumoren sind. Die Abgrenzung hochmaligner Marginalzonen-Lymphome ist bislang nicht gut möglich und sie stellen keine eigene WHO-Entität dar. Es sollen daher auch hochmaligne B-Zell-Lymphome des Magens untersucht werden. Diese Daten können Hinweise darauf geben, ob sich primär hochmaligne B-NHL des Magens als hochmaligne Marginalzonen-Lymphome von diffusen großzelligen B-Zell-Lymphomen abgrenzen lassen.

Extranodale Marginalzonen-Lymphome vom MALT-Typ kommen präferentiell im Magen vor und sind hier mit eine Helicobacter pylori-Infektion assoziiert. Jenseits dieser Assoziation ist über die Pathogenese dieser Tumoren wenig bekannt. In diesem Projekt wurden microRNA- Signaturen von normaler Magenschleimhaut, Gastritiden und MALT-Lymphom erstellt. Dabei konnte gezeigt werden, dass 41 microRNAs in der Trend-Analyse eine von der normalen Schleimhaut über die Gastritis bis zum Lymphom zunehmende bzw. abnehmende Expression zeigten. Diese an einem Satz von 68 Proben erhobenen Daten konnten allerdings an einem Kontrollkollektiv von 60 Proben nur zu einem kleinen Teil bestätigt werden. Eine der wichtigen Oncomirs beim MALT-Lymphom könnte nach diesen Daten miR-150 sein, da diese microRNA als einzige in beiden Kollektiven sowohl im Trend-Test (über die Wotherspoon Grade) als auch im Mann-Whitney-Test zum Vergleich Lymphom versus Gastritis hoch signifikant in den Tumoren überexprimiert war. Um die biologische Bedeutung und die Funktion von miR150 in MALT-Lymphomen besser zu verstehen wurden zunächst u.a. für miR150 Zelllinien mit einem induzierbaren Konstrukt erfolgreich stabil transfiziert und erste Analysen zu Effekten einer miR150-Überexpression auf die globale mRNA-Expression durchgeführt. Desweiteren wurden erste Analysen zu Promotormethylierungen begonnen. Zusammenfassend konnten wir umfangreich das miRNome von MALT-Lymphomen beschreiben und die Unterschiede zu normaler und entzündlich veränderter Magenschleimhaut charakterisieren. Diese Daten sind Grundlage für weitere Untersuchungen zur biologischen Bedeutung deregulierte miRNAs bei MALT-Lymphomen. Die unmittelbaren Folgeuntersuchungen wurden bereits in Form der Methylierungsanalysen und der Zellkulturversuche begonnen. Diese Untersuchungen gilt es zu vervollständigen und die Ergebnisse dann auch wieder auf die Patientenproben (z.B. in Form von diagnostischen Antikörpern) zu übertragen. Des weiteren wurden die technischen Voraussetzungen etabliert, um miRs im Serum messen zu können. Ob eine Studie z.B. zu miR150 im Serum bei MALT-Lymphom-Patienten sinnvoll und machbar ist, wird zurzeit geprüft.