Structure, function and drug targeting of Na -channels and vanilloid receptors, two transmembrane proteins that are involved in nociception

Rezeptoren für schmerzhafte Stimuli in Nozizeptoren und Na Kanäle sind zwei unterschiedliche Typen von Membranproteinen, die unmittelbar involviert sind in die periphere Kaskade, die zur Empfindung Schmerz führt. Damit sind diese Membranproteine mögliche Zielorte für peripher wirksame Analgetika. Erstes Ziel des Vorhabens ist, die Bindungsstellen und Wechselwirkungen von klinisch bedeutsamen Lokalanästhetika und anderen Na Kanal-blockierenden Substanzen am Na Kanal aufzuklären, dadurch die Beziehung zwischen molekularer Struktur und Funktion von Na Kanälen und die unterschiedlichen funktionellen Charakterstika von Na Kanal Isoformen auf molekularer Ebene besser zu verstehen, um Grundlagen zu schaffen, bestimmte Na Kanal Isoformen selektiv beeinflussen zu können. Zweites Ziel ist die Schaffung von Grundlagen zur effektiven therapeutischen Beeinflussbarkeit des mutmaßlichen Rezeptors für nozizeptive Stimuli in nozizeptiven Neuronen, VR1. Dazu sollen die strukturellen Elemente von VR1 identifiziert werden, mit denen nozizeptive Stimuli interagieren und die an der Desensibilisierung des Rezeptors beteiligt sind. Methodisch sollen die Ziele erreicht werden mit dem kombinierten Einsatz von "Site-directed mutagenesis" der cDNA der Membranproteine, der funktionellen heterogenen transienten Expression der Membranproteine in HEK293t-Zellen und der Untersuchung der exprimierten Membranproteine mit der "whole-cell" Konfiguration der Patch-Clamp Methode.