Statistical analysis of the X chromosome in genetic association studies

Bei der Untersuchung der genetischen Grundlagen komplexer Erkrankungen in genomweiten Assoziationsstudien wurde bislang meist auf die Analyse des X-Chromosoms verzichtet, obwohl dies wichtige genetische Informationen enthält. Das Kernproblem besteht darin, dass Frauen zwei X-Chromosomen tragen, Männern hingegen eines, so dass die Informationen von Frauen und Männern unterschiedlich berücksichtigt werden müssen, sobald eine gemischte Stichprobe vorliegt. Hierfür ist die optimale statistische Herangehensweise unklar. Bislang wurden in zwei Arbeiten Tests für das X-Chromosom vorgeschlagen (Zheng et al. Genetic Epidemiology. 2007;31:834-43; Clayton. Biostatistics. 2008;9:593-600). Der Unterschied der beiden Ansätze besteht darin, dass für die Statistiken von Zheng et al. Männer mit einem Risikoallel, gewertet werden wie heterozygote Frauen. Die Statistiken von Clayton hingegen berücksichtigen, dass bei Frauen eines der beiden X-Chromosome inaktiviert ist, so dass Männer mit einem Risikoallel gewertet werden wie Frauen mit zwei. Das Ziel dieses Vorhabens besteht darin, die vorgeschlagenen Tests in Simulationsstudien miteinander zu vergleichen, weitere Testalternativen zu entwickeln und die verschiedenen Tests auf reale Daten aus vorliegenden genomweiten Assoziationsstudien anzuwenden.

Es hat sich gezeigt, dass in der Mehrheit der genomweiten Assoziationsstudien bislang X-chromosomale Varianten von der Analyse ausgeschlossen wurden, obwohl es bei vielen komplexen Erkrankungen plausibel ist, dass auch diese Varianten eine Rolle spielen. Wichtige Gründe für diese Situation bestehen darin, dass weder für die statistische Auswertung noch für die Vorverarbeitung und Qualitätssicherung X-chromosomaler Varianten Standardverfahren existieren. Das übergeordnete Ziel dieses Projekts bestand entsprechend darin, vorgeschlagene statistische Tests auf Assoziation mit X-chromosomalen Varianten miteinander zu vergleichen und weiterzuentwickeln. Diese Tests sollten auf bestehende Datensätze aus genomweiten Assoziationsstudien angewendet und anhand von Skripten allgemein verfügbar gemacht werden. Für das erste Ziel, den Vergleich existierender Tests, wurde eine umfassende Simulationsstudie durchgeführt und veröffentlicht. Hierbei wurden verschiedene relevante Szenarien berücksichtigt, und es konnte gezeigt werden, dass es kein Verfahren gibt, das regelmäßig beste Ergebnisse liefert. Entsprechend wäre ein Verfahren sinnvoll, dass verschiedene Tests miteinander kombiniert, so dass wir zur Erweiterung bestehender Tests (Ziel 2) auf die Konstruktion eines geeigneten MAX-Tests für das X-Chromosom fokussiert haben. Hierzu wurde ein sehr flexibel einsetzbares MAX-Testverfahren für das Autosom entwickelt und publiziert, welches nun auf das X-Chromosom erweitert wird. Verschiedene Testverfahren zur Assoziation mit X-chromosomalen Varianten wurden auf eine Reihe existierender Datensätze angewendet (Ziel 4). Während die Analysen zu den Phänotypen schwere Malaria und primär sklerosierende Cholangitis keine Hinweise auf einen signifikanten X-chromosomalen Effekt ergaben, zeigten die Auswertungen zu Morbus Crohn und die vorläufige Metaanalyse zu koronarer Herzerkrankung signifikante Ergebnisse, deren Funktion noch weiter zu klären ist. Insbesondere die Metaanalyse gestaltete sich als deutlich zeitaufwändiger als geplant, da vor allem die Schritte der Vorverarbeitung und Qualitätssicherung auf dem X-Chromosom zunächst nicht etabliert waren. Im Ziel 3 schließlich war vorgesehen, die Teststatistiken in einem R-Paket zur Verfügung zu stellen. Aufgrund der praktischen Probleme, die sich in der Erreichung des vierten Ziels ergaben, verschob sich der Fokus auf die Bereitstellung konkreter Auswertungsskripte an Kooperationspartner sowie auf die Publikation allgemeiner Vorgehensempfehlungen bei der Berücksichtigung des X-Chromosoms in genomweiten Assoziationsstudien.