Regulation of self-reactive B cells in human and mice

Several tolerance checkpoints control the development and activation of selfreactive B cells. Loss of tolerance due to genetic susceptibility and environmental factors is responsible for the generation of autoantibody producing plasma cells and the development of autoimmune diseases like Systemic Lupus Erythematodes (SLE). However, the tolerance checkpoints, which fail to regulate self-reactive B cells during the development of SLE are still poorly investigated. The goal of the proposed research project is to define tolerance checkpoints that control naive (self-reactive) B cells in the periphery after antigen-mediated activation and at the transition to differentiation into memory and plasma cells in healthy human (I) and mice (II) and to determine where and when during the late stages of antigen-mediated B cell differentiation self-tolerance is broken in patients with SLE (I) and lupus mouse models (II). Studies with human material are essential to understanding disease but are limited to largely descriptive analyses. Therefore, mouse models provide important tools to address mechanistic questions. We propose to closely link detailed mouse analyses and single B cell characterization of patients and healthy humans. Combination of both systems will allow us to address more specific questions regarding the molecular basis as well as the influence of environmental factors for the development of SLE in humans and will open new directions for the development of immunological approaches to block the disease in the future.

SLE ist eine schwere systemische Autoimmunerkrankung, die momentan mit starken Immunsuppressiva - einschliesslich starker Nebenwirkungen - behandelt wird. Um SLE in Zukunft besser behandeln zu können, muss die Entstehung dieser Erkrankung besser verstanden werden. Es gibt verschiedene Mausmodelle, die diese Erkrankung spontan entwickeln und daher sehr gut geeignet sind, um die Fehlfunktionen im Toleranzsystem, die Entstehung von IgG Autoantikörpern und systemischen Entzündungen und mögliche Therapieansätze zu untersuchen. Mäuse auf dem C57BL/6 Hintergrund, die nicht den IgG inhibitorischen Fcgamma RIIB (FcgammaRIIB-/-) exprimieren, entwickeln IgG2a und 2b Autoantikörper und eine Lupus Nephritis. Es wird intensiv diskutiert, ob die IgG Autoantikörper T Zell-abhängig oder unabhängig sind und wo sie entstehen. Unsere Arbeiten zeigen, dass die IgG Autoantiköroer T Zell-abhängig sind und im Keimzentrum entstehen. Weiterhin wird intensiv die Rolle von Toll-like Rezeptoren (TLR) insbesondere TLR9 diskutiert. Lupus anfällige Mäuse, denen TLR9 fehlt, entwickeln keine anti-Nukleosomen IgG Autoantikörper, aber eine viel schlimmere Nephritis mit stark erhöhter Mortalitätsrate. Der TLR9-abhängige Toleranzmechanismus war ungeklärt. Unsere Arbeiten zeigen, dass TLR9-defiziente FcgammaRIIB-/- Mäuse (TLR9-/- FcgammaRIIB-/-) reduzierte Mengen an peritonealen B-1b Zellen haben und dadurch deutlich weniger selbst-reaktives IgM exprimieren. Eine schützende Funktion von selbst-reaktivem IgM in SLE Patienten wurde bereits vermutet. Die Applikation von TLR9 exprimierenden peritonealen B-1b Zellen aus FcgammaRIIB-/- Mäusen oder von selbst-reaktivem IgM in TLR9-/-FcgammaRIIB-/- Mäuse war ausreichend, um die unkontrollierte Akkumulation von Th17 Zellen und einer damit verbundenen erhöhten Mortalität durch Nephritis zu inhibieren. Diese Arbeit hat gezeigt, dass B Zellen in SLE nicht nur inflammatorische Prozesse einleiten, sondern solche auch über selbstreaktives IgM kontrollieren können. Die Nutzung von Antigen-spezifischem IgM zur Inhibition von Autontigen-spezifischen inflammatorischen Immunantworten könnte ein vielversprechender Therapieansatz in der Zukunft sein, um ein Immunsystem nicht vollständig, sondern nur Antigen-spezifisch, zu inhibieren. Beide Veröffentlichungen, die aus diesem Antrag hervorgegangen sind, wurden von der Faculty of 1000 ausgewählt. Diese Organisation, bei der sehr viele hochrangige Wissenschaftler mitarbeiten, hat sich zum Ziel gesetzt, aus allen Veröffentlichungen im Bereich Biologie und Medizin permanent die 2% Publikationen, die die Forschung und Klinik am meisten vorantreiben, herauszufiltern.