Receptors for GnRH and GHRH as prognostic factors and therapeutic targets in tripelnegative breast carcinomas.

  • Buchholz, Stefan (Principal Investigator (PI))
  • Engel, Jörg (Principal Investigator (PI))
  • Köster, Frank (Principal Investigator (PI))
  • Wischhusen, Jörg (Principal Investigator (PI))
  • Hönig, Arnd (Principal Investigator (PI))

Project: DFG ProjectsDFG Individual Projects

Project Details

Description

Eine zielgerichtete Therapie von Brustkrebs ist derzeit bei vorliegender Expression von Östrogen-, Progesteron- oder HER2-Rezeptoren möglich. Das sogenannte tripelnegative Mammakarzinom stellt ein therapeutisches Problem dar, da es keine der oben genannten Zielstrukturen aufweist. Die Expression hypophysärer Peptidhormonrezeptoren für Gonadotropin Releasing Hormone (GnRH) und Growth Hormone Releasing Hormone (GHRH) sowie der entsprechenden wachstumsstimulierend wirkenden Liganden GnRH und GHRH sind in verschiedenen Tumorentitäten beschrieben. In Voruntersuchungen konnten wir auch bei tripelnegativen Mammakarzinomen GnRH- und GHRH-Rezeptoren nachweisen, sowie die Tumorzellproliferation mit GnRH- und GHRH-Antagonisten inhibieren. Im beantragten Projekt soll an einem größeren Patientenkollektiv mit tripelnegativen Mammakarzinomen untersucht werden, ob Rezeptoren für GnRH und GHRH als therapeutische Zielstrukturen in Betracht kommen und eine Bedeutung für die Entwicklung der Erkrankung haben. In Zellkulturmodellen sollen neue GnRH- und GHRH-Antagonisten auf ihre Wirksamkeit auch in Kombination mit klassischen Zytostatika oder neuartigen Wirkstoffen wie AKT-, PI3K- und Erk1/2-Inhibitoren überprüft werden. Die intrazelluläre Verarbeitung der Rezeptorantwort auf GnRH- und GHRH-Agonisten und Antagonisten soll in Microarrays analysiert werden, um die funktionelle Wirkung der Antagonisten in Bezug auf das Zellwachstum weiter zu entschlüsseln. Ziel der Arbeit ist die Etablierung von GnRH- und GHRH-Rezeptoren als therapeutische Zielstrukturen im tripelnegativen Mammakarzinom, sowie die pharmakologische Charakterisierung potentieller Wirkstoffe als Basis für spätere klinische Phase I-Studien in dieser Tumorentität.

Key findings

A novel targeted cytotoxic hybrid of GnRH was evaluated with respect to efficacy and mechanism of action, in vitro. Thus, we could clearly show, that the cytotoxic effect of AEZS-125 is linked to GnRH-receptors on TNBC cells. Additionally, treatment combinations for TNBC based on GnRH-and GHRH-analogs and chemotherapeutic agents and novel signal transduction inhibitors were identified. In particular, GnRH-agonist showed synergistic effects with platinum derivatives in TNBC, in vitro. All these above results are currently evaluated in vivo, in collaboration with Prof. Schally, Miami, USA. Recently, the POEM trial was designed to investigate ovarian protection by GnRH-anaolgs in premenopausal hormone receptor negative breast cancer patients bound to receive chemotherapy 5. Interestingly, the investigators found an improved progression-free and overall survival in patients treated with a combination of chemotherapy and GnRH-analogs vs patients treated with chemotherapy alone. Thus, our in vitro studies showing synergistic effects of GnRH-analogs with chemotherapy might actually be of clinical relevance.

Statusfinished
Effective start/end date01.01.1131.12.18

Research Areas and Centers

  • Research Area: Luebeck Integrated Oncology Network (LION)

DFG Research Classification Scheme

  • 205-21 Gynaecology and Obstetrics