Leukotriene B4 as a regulator of chemotactic-active substances in the pathogenesis of chronic arthritis

Die rheumatoide Arthritis (RA) ist die häufigste entzündliche Gelenkerkrankung. Es handelt dabei um eine chronisch fortschreitende Erkrankung der Gelenke, bei der es zu Schäden an Gelenken durch Zellen des Immunsystems wie NeutrophÜen kommt. Die Zellen des Immunsystems werden durch Entzündungsstoffe wie Leukotrien B4 (LTB4) ins Gelenk gelockt. LTB4 ist in der Gelenkflüssigkeit arthritischer Gelenke stark erhöht. Es wird durch Neutrophile ausgeschüttet und kann diese gleichzeitig aktivieren. Das K/Bx N-Mausmodel l ist ein Modell der RA. Die betroffenen Mäuse entwickeln eine Arthritis mit vielen Ähnlichkeiten zur RA. Die Entwicklung der Arthritis hängt dabei wesentlich von Neutrophilen und ihrer Ausschüttung von LTB4 ab. LTB4 spielt möglicherweise eine übergeordnete Rolle anderen Entzündungsstoffen gegenüber und verursacht ihre Ausschüttung bei der Entwicklung der Arthritis. LTB4 aus Neutrophilen könnte somit am Anfang einer Reihe von Entzündungsstoffen stehen, deren Ausschüttung zur Entstehung der Arthritis führt. Wir planen die Mechanismen der Aktivierung von Neutrophilen und die Regulation und Wirkung des von ihnen abgegebenen LTB4 im K/BxN-Modell zu untersuchen. Wir erhoffen uns hierdurch neue Erkenntnisse zu den Mechanismen der Entstehung der RA und eine Validierung von LTB4 als wichtiger pharmakologischer Zielstruktur zur Entwicklung neuer Therapien.

Im Rahmen der DFG-Förderung wurde die Hypothese geprüft, ob im K/BxN Serumtransfermodell der Rheumtoiden Arthritis eine Neutrophilen- Aktivierungskaskade bestehend aus den Entzündungsmediatoren und ihren Rezeptoren C5aR → FcγRIII → BLT1 → IL-1-Rezeptor 1 → CCR1/CXCR2 für die Induzierung des Entzündungsprozesses im Gelenk verantwortlich ist. Im Rahmen des Projektes wurde nachgewiesen, dass der letztere Teil der Kaskade, nämlich BLT1 → IL-1-Rezeptor 1 → CCR1/CXCR2, in vivo das treibende und notwendige Element der Induktion des Entzündungsprozesses im Gelenk ist. Hierbei müssen also BLT1-positive Neutrophile zuerst durch LTB4 ins Gelenk rekrutiert werden und dann IL-1β ausschütten, welches dann wiederum das Synovialgewebe zur Ausschüttung zuerst von CCR1-Liganden, später von CXCR2-Liganden stimuliert. Diese Chemokine rekrutieren dann unabhängig von LTB4/BLT1 weitere Neutrophile ins Gelenk. Die Sequenz spielt sich dabei als serielle Kaskade ab und ist, bevor es zur Ausschüttung der CXCR2-Liganden kommt, jederzeit vollständig hemmbar. Dies macht sie zu einer vielversprechenden pharmakologischen Zielstruktur. Die Arbeit hat wesentlich zu einem Paradigmenwechsel beigetragen: Chemoattractants werden nun nicht mehr als redundante Mediatoren der Entzündung angesehen. Stattdessen führen individuelle Chemoattractants in vivo innerhalb eines pathologischen Prozesses abhängig vom pathologischen Stimulus, der Lokalisation oder Zeitpunkt aus nicht-redundante Funktionen. Eine weitere bemerkenswerte Entdeckung, die aus dem Antrag hervorgegangen ist, ist die Beobachtung, dass Neutrophile wesentlich zur Synthese von LTB4, CXCL2 und IL-1β in der Pathogenese der Arthritis beitragen. Neutrophile produzieren damit in diesem Modell drei wesentliche proinflammatorische Mediatoren, die direkt oder indirekt zu ihrer Rekrutierung ins Gelenk beitragen. Dies macht Neutrophile durch die Freisetzung von Mediatoren zu aktiven Lenkern der Arthritis und stellt ebenfalls eine Paradigmenwechsel da, Neutrophile wurden bisher meist nur als Effektorzellen ohne eine regulierende Funktion betrachtet.