Investigation of the role of the chemokine receptors CCR2 and CXCR3 in B-cell and plasma cell homing and differentiation

Through the production of antibodies, terminally differentiated B cells (plasma cells) can mediate specific immunity, but they can also be involved in the pathogenesis of autoimmune diseases and allergies. The migratory behavior and localization of these cells significantly influence the type, strength, and course of the immune response they mediate. In agreement with other groups, we have already shown that signals mediated via the chemokine receptors CCR2, CXCR3, and CXCR4 regulate the early migration of plasma cell precursors. However, many important questions remain unanswered in this context. The previously unexplained role of CCR2 in late plasma cell differentiation and localization within the bone marrow, as well as the function of CXCR3 in plasma cell infiltration of chronically inflamed tissue, will be defined within the framework of this project. This work will significantly expand our understanding of chemokine receptor-mediated immune regulation and contribute to the development of molecular therapeutic approaches for the treatment of antibody-mediated pathogenesis.

Im Rahmen dieses Projekts sollte die Wanderung von Plasmazellen in ihre Nischen im Knochenmark und entzündeten Gewebe untersucht werden und insbesondere eine mögliche Beteiligung der Chemokinrezeptoren CCR2 und CXCR3 bei diesen Prozessen genauer definiert werden. Im Rahmen dieses Projekts konnten wir zeigen, dass CXCR3 an der Regulation der IgG1 Antikörperproduktion beteiligt ist. Dieser Chemokinrezeptor ist jedoch nicht essentiell ist für die Migration von Plasmazellen in entzündetes Gewebe. Gemeinsam mit Arbeiten anderer Gruppen zeigt sich, dass CXCR3 Blockade in einigen Autoimmunerkrankungen wirksam sein kann, unter anderem zur Behandlung von Lupus Nephrtitis. Die Resultate dieses Projekts trugen zur Konzeption einer Klinischen Studie bei, in der gezeigt wurde, dass CXCR3-Expression auf T-Zellen im Urin als Biomarker für akute Nephritisschübe in Patienten des systemischen Lupus Erythematodes dienen kann. Dieser Befund könnte Eingang in die Diagnostik dieser Erkrankung finden. Im frühen Verlauf des Projektes wurde durch eine andere Forschungsgruppe Ergebnisse publiziert, die die Rolle von CCR2 in Plasmazellnischen im Knochenmark im Wesentlichen aufklärte. Diese zeigen, dass der von stromalen Zellen gebildete CCR2 Ligand CCL2 die Antikörperproduktion von Plasmazellen, nicht jedoch ihre Migration beeinflusst. Ungeklärt blieb jedoch eine mögliche (und wahrscheinliche) Beteiligung weiterer Zelltypen und der von ihnen gebildeten Faktoren für die Funktion von Plasmazellnischen und die Wanderung von Plasmazellen in diese Mikrokompartments. Im weiteren Projektverlauf konnten wir zeigen, dass Plasmazellnischen im Knochenmark nicht von stromalen Zellen alleine gebildet werden, sondern von diesen gemeinsam mit spezifischen hämatopoetischen Zelltypen, z.B. Megakaryozyten. Insgesamt ergibt sich das Bild, dass eine stromale Zelle Plasmazellnischen definiert und durch das Chemokin CXCL12 sowohl Plasmazellvorläufer, als auch Vorläufer hämatopoetischer Zellen attrahiert. Die hämatopoetischen Komponenten von Plasmazellnischen stellen neue Targets zur Therapie von Antikörper-vermittelten Autoimmunerkrankungen dar.