Investigation of the role of the chemokine receptors CCR2 and CXCR3 in B-cell and plasma cell homing and differentiation

Durch die Produktion von Antikörpern können terminal differenzierte B-Zellen (Plasmazellen) spezifische Immunität vermitteln, jedoch auch an der Pathogenese von Autoimmunerkrankungen und Allergien beteiligt sein. Wanderungsverhalten und Lokalisation dieser Zellen nehmen einen wesentlichen Einfluss auf die Art, Stärke und Verlauf der von ihnen vermittelten Immunreaktion. In Übereinstimmung mit anderen Gruppen konnten wir bereits zeigen, dass über die Chemokinrezeptoren CCR2, CXCR3 und CXCR4-vermittelte Signale die frühe Wanderung von Plasmazellvorläufern regulieren. Allerdings bleiben viele wichtige Fragen in diesem Zusammenhang noch offen. Die bislang ungeklärte Rolle von CCR2 für die späte Plasmazell-Differenzierung und -Lokalisation innerhalb des Knochenmarks sowie die Funktion von CXCR3 bei der Plasmazell-Infiltration von chronisch entzündetem Gewebe soll im Rahmen dieses Projekts definiert werden. Dieses Arbeiten werden unser Verständnis der Chemokinrezeptor-vermittelten Immunregulation wesentlich erweitern und zur Entwicklung molekularer Therapieansätze zur Behandlung von Antikörper-vermittelter Pathogenese beitragen.

Im Rahmen dieses Projekts sollte die Wanderung von Plasmazellen in ihre Nischen im Knochenmark und entzündeten Gewebe untersucht werden und insbesondere eine mögliche Beteiligung der Chemokinrezeptoren CCR2 und CXCR3 bei diesen Prozessen genauer definiert werden. Im Rahmen dieses Projekts konnten wir zeigen, dass CXCR3 an der Regulation der IgG1 Antikörperproduktion beteiligt ist. Dieser Chemokinrezeptor ist jedoch nicht essentiell ist für die Migration von Plasmazellen in entzündetes Gewebe. Gemeinsam mit Arbeiten anderer Gruppen zeigt sich, dass CXCR3 Blockade in einigen Autoimmunerkrankungen wirksam sein kann, unter anderem zur Behandlung von Lupus Nephrtitis. Die Resultate dieses Projekts trugen zur Konzeption einer Klinischen Studie bei, in der gezeigt wurde, dass CXCR3-Expression auf T-Zellen im Urin als Biomarker für akute Nephritisschübe in Patienten des systemischen Lupus Erythematodes dienen kann. Dieser Befund könnte Eingang in die Diagnostik dieser Erkrankung finden. Im frühen Verlauf des Projektes wurde durch eine andere Forschungsgruppe Ergebnisse publiziert, die die Rolle von CCR2 in Plasmazellnischen im Knochenmark im Wesentlichen aufklärte. Diese zeigen, dass der von stromalen Zellen gebildete CCR2 Ligand CCL2 die Antikörperproduktion von Plasmazellen, nicht jedoch ihre Migration beeinflusst. Ungeklärt blieb jedoch eine mögliche (und wahrscheinliche) Beteiligung weiterer Zelltypen und der von ihnen gebildeten Faktoren für die Funktion von Plasmazellnischen und die Wanderung von Plasmazellen in diese Mikrokompartments. Im weiteren Projektverlauf konnten wir zeigen, dass Plasmazellnischen im Knochenmark nicht von stromalen Zellen alleine gebildet werden, sondern von diesen gemeinsam mit spezifischen hämatopoetischen Zelltypen, z.B. Megakaryozyten. Insgesamt ergibt sich das Bild, dass eine stromale Zelle Plasmazellnischen definiert und durch das Chemokin CXCL12 sowohl Plasmazellvorläufer, als auch Vorläufer hämatopoetischer Zellen attrahiert. Die hämatopoetischen Komponenten von Plasmazellnischen stellen neue Targets zur Therapie von Antikörper-vermittelten Autoimmunerkrankungen dar.