Investigation of the interaction of nitric oxide and the transcription factor kappaB to elucidate pathophysiological mechanisms in the development of atherosclerosis.

Durch eine Endothelzellaktivierung wird die Transkription verschiedener Zell-Adhäsionsmoleküle und proinflammatorischer Zytokine induziert. Diese sind an der Entstehung und an der Progression der Arteriosklerose wesentlich beteiligt. Die Transkription vieler proinflammatorischer Gene wird dabei durch den Transkriptionsfaktor NF-kB reguliert, dessen Aktivität seinerseits durch IkB Proteine moduliert wird. Aus dem Endothel freigesetztes Stickstoffmonoxid (NO) kann die Expression von IkBa induzieren, somit NF-kB inhibieren und eine Endothelzellaktivierung vermindern. In dem hier vorgestellten Versuchsvorhaben soll untersucht werden, welcher zeitlichen Kinetik die Interaktion von NO und IkBa folgt und ob die vermehrte Expression von IkBa durch NO auf einer Modulation der IkBa-mRNA oder auf einer vermehrten Transkription des IkBa-Genes beruht. Anschließend sollen die verantwortlichen Bindungsstellen ("NO-responsive cis-acting elements") im IkBa Promoter identifiziert werden. Die geplanten Experimente sollen zum einen das Verständnis für die Endothelzellaktivierung und ihre Regulation durch NO erweitern, und zum anderen mögliche Angriffspunkte aufdecken, mit denen das Ausmaß der Inflammation und der Endotheldysfunktion beeinflußt werden kann.