Interleukin 9 (IL-9) in der immunologischen Krebsabwehr beim malignen Melanom in Mäusen und Patienten

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Description

Kürzlich konnte gezeigt werden, dass Interleukin 9 (IL-9), ein von T-Zellen produziertes Zytokin, potenten und langanhaltenden Schutz gegen das Wachstum von B16 Melanomen im Mausmodell bietet. Passend dazu fanden sich in Melanommetastasen von Patienten erniedrigte Spiegel von IL-9 produzierenden T-Zellen. Bislang sind die Mechanismen der durch IL-9 beeinflussten immunologischen Krebsabwehr nicht charakterisiert und die Effekte von IL-9 noch nie in humanen Tumoren untersucht wurden. In gesunden Probanden zeigte sich die IL-9 Produktion durch T-Zellen transient, ging der Hochregulierung verschiedener weiterer proinflammatorischer Zytokine voraus und verstärkte die Zytokinproduktion von TH1, TH2, TH9 und TH17 Zellen. Diese Ergebnisse legen eine Bedeutung von IL-9 als Verstärker von Entzündungsreaktionen nahe. Aufgrund seiner beeindruckenden Fähigkeit, das Wachstum von B16 Melanomen in Mäusen zu stoppen, soll dieses Projekt die Rolle und Mechanismen von IL-9 in der Tumorabwehr in einem der menschlichen Tumorsituation noch ähnlicheren, neuen Mausmodell untersuchen. Dabei werden BRAF(V600E)-Melanomzellen in Wildtyp-Mäuse injiziert, welche zudem mit transgenen T-Zellen infundiert wurden, die spezifisch gegenüber den Maushomologen der menschlichen Melanomantigene gp100 und TRP sind. Durch Nutzung dieser Melanomzellen, welche ähnliche Eigenschaften wie die der Patienten aufweisen, soll ein besseres Verständnis der Funktion von IL-9 produzierenden T-Zellen bei Angriff und Abwehr dieser Tumore erreicht werden. Um die Rolle von IL-9 in der humanen Melanomabwehr zu untersuchen, sollen die IL-9 Spiegel in einer seltenen Kohorte von 62 Patienten mit primären intermediate risk Melanomen mit gleicher Tumordicke bestimmt werden. Von diesen Patienten starben 31 Patienten, während 31 überlebten. Durch diese Untersuchungen könnte eine mögliche Assoziation zwischen IL-9 Spiegel und erfolgreicherer Tumorabwehr bzw. gesteigertem Überleben ermittelt werden. Desweiteren sollen die IL-9 Produktion durch T-Zellen in Tumor- und Blutproben von Patienten mit fortgeschrittenem (metastasiertem) Melanom vor und nach Immunmodulatorischer Therapie (Blockade von CTLA-4 und/oder PD-1) untersucht werden. Dies soll zeigen, ob die IL-9 Produktion durch die Immuntherapie gesteigert werden kann und ob IL-9 als Marker für ein besseres Ansprechen auf die Immuntherapie genutzt werden könnte. Insgesamt stellt dieses Projekt eine synergistische Kombination von Experimenten in Mäusen und Patientenproben dar, um die noch kaum untersuchte Rolle von IL-9 als Initiator und Unterhalter von Entzündungsreaktionen in der Tumorabwehr des malignen Melanoms zu untersuchen. Falls erfolgreich, könnten diese Studien unser Verständnis der biologischen Eigenschaften von IL-9 verbessern und neue therapeutische Ansätze für die Tumortherapie liefern.

Key findings

This research fellowship enabled me to study the T cell receptor repertoire and lipid metabolism of human melanoma infiltrating T cells after the originally proposed IL-9 based project focus changed due to severe mouse breeding problems. Recent advances in immunotherapy and targeted drug therapy have dramatically improved the prognosis of metastatic melanoma. Primary melanomas > 1mm thickness are potentially curable by resection but may later recur metastatically. To date, the risk of recurrence of primary melanomas is solely based on histopathological predictors: tumor thickness and ulceration. We aimed to identify a clinically translatable molecular marker to identify patients at high risk for disease progression more accurately. We established that T cell fraction (TCFr, proportion of nucleated cells that are T cells), as measured by high-throughput sequencing of the T cell receptor beta-chain, robustly predicted progression-free survival (PFS). 20% TCFr was the best cut-off to identify patients at risk for progression. Primary melanoma patients with low TCFr had a markedly worse prognosis. To our surprise, TCFr was completely independent of any other predictive variable and the second most powerful predictor after tumor thickness. A TCFr > 20% was protective regardless of ulceration status or mitotic rate and even protective for patients with resected regional nodal disease who had a PFS rate comparable to patients without nodal disease but low TCFr. TCFr was more accurate to predict 5-year PFS than conventional histopathological grading. Therefore, TCFr is the first quantitative molecular test that predicts metastatic recurrence in primary melanoma patients whose disease has been completely resected surgically. This tool could be easily applied in the clinic for more accurate prognostic staging and rational stratification of Stage II and III melanoma patients for therapeutic clinical trials involving adjuvant therapies. Furthermore, we characterized the lipid metabolism of tumor infiltrating T cells in human metastatic melanoma as well as squamous cell carcinoma samples. Fatty acid binding protein 5 (FABP5) was highly upregulated on gene and protein level while other lipid mediators (FABP4, LPL, CD36) were not detectable. FABP5 serves as a lipid receptor and intracellular lipid transporter and might enable tumor infiltrating T cells to survive long-term within the tumor microenvironment. Future functional studies will be conducted by members of Dr. Kupper’s laboratory to understand the effect of FABP5 up-regulation in tumor infiltrating T cells.

Statusfinished
Effective start/end date01.01.1531.12.18

UN Sustainable Development Goals

In 2015, UN member states agreed to 17 global Sustainable Development Goals (SDGs) to end poverty, protect the planet and ensure prosperity for all. This project contributes towards the following SDG(s):

  • SDG 3 - Good Health and Well-being

Research Areas and Centers

  • Academic Focus: Center for Infection and Inflammation Research (ZIEL)
  • Research Area: Luebeck Integrated Oncology Network (LION)

DFG Research Classification Scheme

  • 2.21-05 Immunology
  • 2.22-19 Dermatology

Funding Institution

  • DFG: German Research Association

Fingerprint

Explore the research topics touched on by this project. These labels are generated based on the underlying awards/grants. Together they form a unique fingerprint.