Influence of transforming growth factor-b1-induced epithelial-mesenchymal transition on breast cancer cell metastasis through lymphatic system

Reactivation of epithelial-mesenchymal transition (EMT) is identified as a potential driving force for cancer metastasis. Cancer cells undergoing EMT generally show loss of cellular junction and enhanced migratory ability. However, different EMT activators operate through different signaling pathways. The research group of Prof. Jonas Fuxe (Solna, Sweden) recently demonstrated that genetically altered breast cancer cells which are stably in autocrine TGF-b1-induced EMT (abbreviated as EMT cells) show markedly higher tendency to migrate into lymphatic vessels and to draining lymph nodes, but not into blood vessels, indicating that presence of TGF-b1-induced EMT might have a major importance specifically in breast cancer patients with high rate of lymph node metastasis. However, whether EMT cells are in the position to migrate further into systemic circulation and whether they finally colonize in distant organs still need to be studied. In this project, two-photon microscopy will be conducted in collaboration with Prof. Santiago Gonzalez (Bellinzona, Switzerland) to determine how EMT cells migrate after entering draining lymph nodes. Furthermore, involvement of anthrax toxin receptor 2 in TGF-b1-induced EMT and its potential clinical significance in breast cancer will be analyzed. The purpose of the project is to characterize the possibly underestimated role of TGF-b1-induced EMT in breast cancer patients with high rate of lymph node metastasis and to identify further potential therapeutic targets.

Die metastatische Ausbreitung von Krebszellen stellt eine wichtige Todesursachen bei Krebspatienten dar. Trotz ihrer klinischen Bedeutung blieb die Krebsmetastasierung aufgrund des begrenzten Verständnisses der zellulären und molekularen Mechanismen, die den Metastasierungsprozess antreiben, schwer zu kontrollieren. In einer früheren Studie konnte unsere Forschungsgruppe zeigen, dass autokriner TGF-b1-induzierter epithelialmesenchymaler Übergang (EMT) die gezielte Migration von Brustkrebszellen in Richtung Lymphgefäße fördert. Im ersten Teil des Projekts untersuchten wir die Bedeutung des TGF-b1- Signalwegs bei der lymphatischen Metastasierung des oralen Plattenepithelkarzinoms (OSCC). Eine durch serielle Transplantation isolierte hoch-metastatisk OSCC-Zelllinie wurde als Modell verwendet. Interessanterweise beobachteten wir, dass das erhöhte Metastasierungspotenzial bei OSCC nicht mit einer Aktivierung des TGF-b1-Signalwegs, sondern mit einer veränderten MafB-getriebenen Differenzierung assoziiert ist. In Zusammenarbeit mit der Forschungsgruppe von Tetsuro Watabe (Tokio, Japan) zeigten wir, dass das Silencing von MafB sowohl in vitro als auch in vivo zu einer Zunahme der OSCC-Zellmetastasen führte. Im zweiten Teil des Projekts untersuchten wir die Interaktion zwischen dem TGF-b1-Signalweg und dem Glukosestoffwechsel in Brustkrebszellen. Wir konnten zeigen, dass die Expressionsniveau von Glukosetransporter 1 und die Glukoseaufnahme während der Induktion und im chronischen Stadium der TGF-b1-induzierten EMT unterschiedlich reguliert werden, was darauf hindeutet, dass eine verlängerte TGF-b11-Exposition einen Stoffwechselschalter aktiviert, der es Brustkrebszellen ermöglicht, der wachstumshemmenden Wirkung von zu entkommen TGF-b1 und entwickeln dadurch gemeinsam invasive und proliferative Fähigkeiten. Im dritten Teil des Projekts haben wir in Zusammenarbeit mit der Forschungsgruppe von Anders Hjerpe und Katalin Dobra (Stockholm, Schweden) nukleäres Syndecan 1 als neuartigen Regulator der TGF-b1-induzierten EMT identifiziert. Unsere Ergebnisse brachten neue Einblicke in die lymphatische Metastasierung und die TGF-b1-Signalgebung in Krebszellen.