Impact of a long-term sedation with sevoflurane on lung, kidneys and blood coagulation in an in-vivo-model of a pulmonary-induced systemic inflammation

Concepts of analgosedation are extensively debated and complex as they adress a variety of therapeutic aims (analgesia, sedation, anxiolysis). Modern volatile anaesthetics seem to have advantages in daily routine compared to intravenous analgosedation with regard to a low metabolism, better controllability and an organ-protective potential. However, previous studies have mainly focused on the effect of short term application of inhalative anaesthetics as during the timecourse of anaesthesia. Currently, the use of volatile anaesthetics in intensive care units is a possible alternative to established intravenous analgosedation. Because of technical innovations and changes in the profile of requirements of analgosedation in intensive care it is essential to investigate safety aspects, the potential effect of organ protection, as well as possible immunmodulation of the long-term sedation with the volatile anaesthetic sevoflurane. For this purpose long-term sedation with sevoflurane will be elucidated in an animal model in pathogen-free, male wistar-rats with pulmonary induction of a systemic inflammation. Lung inflammation, influence on the renal function and the coagulation system will be assessed. In order to establish a long-term model, the experiments are planned for 96 hours. With regard to the lung and renal function, this should be verified by histology as well as laboratory test and molecular markers. The coagulation system should be described by clinical tests and surface receptors. The findings will help defining in detail the impact of this type of sedation not only on the inflammatory pattern and pulmonary function, but also on kidney function and blood coagulation, two systems, which possibly could be impaired upon exposure to sevoflurane for days. The current proposal will provide a profound knowledge about a long-term sedation in sepsis in-vivo and might allow translation of certain aspects into a setting in the patient, helping designing clinical trials within this topic.

In diesem Forschungsprojekt war es Ziel, den Einfluss der mittlerweile in Mitteleuropa nahezu ubiquitär angewendeten volatilen Langzeitsedierung auf die pulmonale Inflammation zu untersuchen. In der Intensivmedizin stellen ARDS und VAP große Herausforderungen dar. Aus perioperativen Untersuchungen ist die inflammationsreduzierende Wirkung volatiler Anästhetika bekannt, aber speziell im Kontext der Intensivmedizin mit den o.g. Krankheitsbildern und der Problematik einer Langzeitbeatmung gibt es bis dato keinerlei Kenntnis über die Wirkung volatiler Anästhetika auf die pulmonale Inflammation. Im ersten Schritt der Untersuchung konnte in einem in-vitro-Modell an Typ II-Alvolarepithelzellen gezeigt werde, dass es durch eine Co-Inkubation von LPS- stimulierten Zellen mit 0,5 MAC Sevofluran bzw. 0,5 MAC Desfluran für die Dauer von 72 Stunden zu einer signifikanten Reduktion der Inflammationsantwort im Vergleich zur Kontrollgruppe (5% CO2 in Air) kommt. Eine signifikante Beeinflussung der Viabilität oder Zytotoxizität war hierbei nicht nachzuweisen. Aufbauend auf diesen Ergebnissen wurde dies in einem in-vivo-Modell an männlichen Wistar-Ratten überprüft. Hierbei war eine Sedierungsdauer von 72 Stunden nicht realisierbar, so dass das Setting auf 24 Stunden reduziert werden musste. Nach entsprechender Validierung und Standardisierung (Katecholamintherapie, Beatmungs- und Volumenregime) erhielten die Tiere randomisiert Sevofluran oder Propofol zur Sedierung und LPS oder PBS pulmonal appliziert. Die Sedierungsdauer betrug folglich 6, 12, 18 oder 24 Stunden. Neben 3-stündlichen Blutgasanalysen wurden nach Euthanasie und Probengewinnung pulmonale und systemische Inflammation, alveoläre Integrität (Wet-to-dry Ratio, Oxygenationsindex, Lungenpermeabilität), Beeinflussung der Funktion Neutrophiler Granulozyten (MPO-Aktivität, Transmigration- und Adhärenzassay) und renale Funktion untersucht. Die bis dato ausgewerteten Daten zeigen einen signifikant besseren Oxygenationsindex nach bereits 9 Stunden in der Gruppe der Sevofluran sedierten Tiere mit ALI. Weiterhin konnte gezeigt werden, dass die Zellzahl nach 18 Stunden in der BALF signifikant niedriger in der Sevofluran-Gruppe im Vergleich mit den Propofol sedierten Tieren war. Auch in punkto Inflammationsparametern war sowohl im Blut (CINC-1 und MCP-1), als auch in der BALF (CINC-1 und IL-6) ein signifikanter Benefit zu Gunsten der Sevofluran sedierten Tiere mit ALI erkennbar. Das anti-inflammatorsiche Zytokin IL-10 war in Blut und BALF unter der Nachweisgrenze. Bezüglich der renalen Funktionsparameter NGAL, Kreatinin und Harnstoff zeigten sich keine Unterschiede zwischen den Sedierungsregimen. Zusammenfassend mit den Ergebnissen klinischer Untersuchungen zeigen unsere Ergebnisse, dass die volatile Langzeitsedierung mit Sevofluran eine praktikable und sichere Sedationsmethode in der Intensivmedizin darstellt. Weiterhin zeigen die durchgeführten in-vitro und in-vivo Versuche, dass es auf pulmonaler Ebene einen deutlichen Benefit zu Gunsten der volatilen Sedierung im experimentellen Bild des ARDS gibt, was diese zu einer weiteren möglichen Therapieoption machen könnte. Allerdings bleiben die molekularen Mechanismen dieser Effekte bisher unklar und sollten Gegenstand weiterer Untersuchungen bilden.