IL-10+ plasma cell mediated control of innate immunity

Recent studies showed that via IL-10 production, antibody-secreting B lineage cells formed in a germinal center independent manner and exhibiting a CD138+ phenotype of plasmablasts can efficiently control T cell mediated autoimmunity and inflammation. It was suggested that these "regulatory" plasmablasts resemble direct descendants of immature/regulatory B cells, though this issue could not be clarified so far. In contrast, current work from our group indicate that the production of immuno-regulatory IL-10 is also observed in plasmablasts and plasma cells derived from IgD+ naïve B cells, and also in murine and human myeloma cells. Hence, suggesting that IL-10 production and regulatory properties are not restricted to a certain subset of plasmablasts, but are more general features of plasmablasts/plasma cells generated under various conditions. Moreover, we showed that plasma cell derived IL-10 can not only regulate inflammatory T cell responses, but also directly down-modulates neutrophil functions, and that this mechanism is important for the development of clinically relevant immunodeficiency and increased susceptibility to infection, observed in plasmacytosis-associated diseases. Our preliminary data indicate that plasma cell IL-10 also has a considerable effect on monocyte macrophage differentiation and their inflammatory/anti-inflammatory functions, which is observed already under physiological conditions.In this proposal, we aim to test our hypothesis that IL-10+ "regulatory plasma cells" are derived either from immature/regulatory B cells or from other B cell types, depending on the context of the respective immune reaction; and that these cells have a profound effect directly on innate effector cells. Phenotype, homing capacities, lifetime/maturation stage and clonal relationship of IL-10+ plasma cells to IL-10- plasma cells and other B cell subtypes will be investigated. The role of plasma cell derived IL-10 on neutrophil and macrophage functions and its consequence for immunity and inflammation will be further studied under physiological conditions, in the context of sterile plasmacytosis and during infection.

Das Projekt beschäftigte sich mit der Untersuchung von Plasmazellen. Diese sind die Quelle für Antikörper im Serum und in den Körperflüssigkeiten, wichtig für Immunschutz und für die Pathogenese verschiedener Autoimmunerkrankungen und IgE-getriebener Allergien. In den letzten Jahren verdichteten sich Befunde, dass diese Zellen durch die Sekretion des Zytokins IL-10 auch dazu beitragen, ungewünschte Entzündungsreaktionen zu unterdrücken. Wir konnten zeigen, dass Plasmazell-IL-10 unter physiologischen Bedingungen die Differenzierung und die Funktion von Monozyten/Makrophagen moduliert, dies sind wichtige Zellen des angeborenen Immunsystems. Entgegen früherer Annahmen, handelte es sich bei den IL-10 sezernierenden Plasmazellen um terminal ausdifferenzierte Zellen, nicht um Vorläuferstufen, wie zuvor angenommen. Außerdem akkumulierten IL-10+ Plasmazellen im Alter im Gewebe und Effekte auf Monozyten/Makrophagen wurden deutlicher sichtbar. Unsere Befunde legen nahe, dass die IL-10-vermittelte Wirkung mit zunehmendem Alter stärker ausgeprägt ist. Dies könnte dazu beitragen, dass ältere Menschen anfälliger werden für Infektionserkrankungen und ist Gegenstand von Folgeuntersuchungen. Überaschenderweise fanden wir Hinweise, dass Plasmazell-IL-10 direkt oder indirekt auch die Produktion von Antikörpern, insbesondere das für die Abwehr von Parasiten und die Entstehung allergischer Erkrankungen wichtige IgE, beeinflusst. Obwohl wir die Mechanismen mit denen IL-10+ Plasmazellen die Produktion von IgE beeinflussen bislang nicht entschlüsseln konnten, trugen unsere Arbeiten dazu bei, die Regulation von IgE Produktion besser zu verstehen. Wir konnten zeigen, dass die Produktion von IgE durch das Zytokin IL-21 unterdrückt wird, das von T-helfer Zellen gebildet wird. Bereits früher hatten wir und andere Forscher gezeigt, dass Plasmazell IL-10 die Bildung und Zytokinproduktion von T-helfer Zellen beeinflusst. Daher gehen wir davon aus, dass Plasmazell IL-10 über die Beeinflussung von IL-21+ T-helfer Zellen die Generierung von IgE moduliert. Diese Hypothese muss jedoch in Folgestudien überprüft werden. Da IL-10+ Plasmazellen sehr seltenen sind, sind diese Zellen für die meisten Untersuchungsmethoden nur schwer zugänglich. Daher wurde im vorliegendes Projekt ein aufwendiges und mehrstufiges Verfahren etabliert, mit dem sich IL-10+ Plasmazellen effektiv in Zellkultur generieren lassen. Diese Methode wird helfen, diese Zellen weiter zu untersuchen, insbesondere Ihr Potential für neuartige Therapieansätze zur Behandlung inflammatorischer Erkrankungen.