Dopaminergic modulation of (meta)cognitive dysfunctions associated with psychotic symptomatology: a double-blind study

Patients with schizophrenia exhibit a number of neuropsychological deficits which, however, are minimally associated with the core productive symptoms of the illness. In recent years, alternative approaches focusing less on basal neuropsychological deficits and more on higher-grade cognitive biases and context processing dysfunctions have emerged. Studies of the latter (meta)cognitive functions in patients with schizophrenia have consistently shown an association with positive and disorganized symptoms. However, it is as yet not clear how these (meta)cognitive dysfunctions relate to the known neurobiological markers of the illness, especially with the dopaminergic hyperactivity postulated to underlie psychotic symptoms. The present study aims to systematically assess the effects of dopaminergic agonists and antagonists on experimental paradigms that have been consistently reported to correlate with positive and disorganized symptoms of schizophrenia. To this purpose, fourty healthy individuals will be tested upon administration of L-Dopa, Haloperidol, or placebo within a repeated measures, randomized, double-blind design. The study will hopefully provide new insights into the biopsychopathological processes underlying the core symptoms of schizophrenia, as well as incentives for the development of therapeutic interventions targeting dopamine-related cognitive processes.

Die Dopaminhypothese stellt bis heute das am besten belegte neurobiologische Modell von Psychosen dar. Diese postuliert, dass psychotische Symptome wie Wahnideen oder Sprachdesorganisation durch einen Überschuss des Neurotransmitters Dopamin im Gehirn entstehen, und dass die Blockade von Dopaminrezeptoren eine Verbesserung dieser Symptome bewirkt. Tatsächlich sind alle aktuell zugelassenen Antipsychotika Dopaminantagonisten, d.h. sie verhindern die Wirkung von Dopamin auf Dopaminrezeptoren. Obwohl die neurobiologischen Wirkungen von Antipsychotika ausgiebig erforscht wurden, ist wenig darüber bekannt, wie diese zu Symptom- und Verhaltensänderungen führen. Das vorliegende Projekt setzte sich zum Ziel, neue Erkenntnisse zu erbringen. Untersucht wurden bei gesunden Probanden die Effekte der einmaligen Einnahme des Dopaminagonisten L-dopa (einer Substanz, die eine Dopaminaktivität im Gehirn verstärkt), des Dopaminantagonisten Haloperidol (eines antipsychotischen Medikamentes) und einer nicht-wirksamen Substanz (Placebo). Die Teilnehmer führten nach der Substanzeinnahme Aufgaben durch, die verschiedene, mit spezifischen Psychose-Symptomen im Zusammenhang stehende, kognitive Fähigkeiten erfassen: (1) kognitive Verzerrungen wie voreiliges Schlussfolgern bzw. Überkonfidenz für Fehlurteile, assoziiert mit Wahn; und (2) semantisches Priming (d.h. Bahnung von Begriffen im Wortgedächtnis), assoziiert mit der desorganisierten Sprache. Das semantische Priming wurde durch die experimentelle Modulation in der (anhand klinischer Beobachtungen) erwarteten Richtung beeinflusst – ein eindeutiger Hinweis auf eine Verbindung zwischen Dopaminaktivität und dem kognitiven Substrat der desorganisierten Sprache. Im Bereich der kognitiven Verzerrungen legen die Befunde nahe, dass diese nicht einheitlich durch die Dopaminaktivität beeinflusst werden. Das könnte bedeuten, dass Wahnideen durch ein Zusammenspiel von verschiedenen Faktoren und nicht durch einen einzigen kognitiven Mechanismus hervorgerufen werden; nur einige dieser kognitiven Mechanismen werden durch Antipsychotika beeinflusst. Das legt die Vermutung nahe, dass die Wirksamkeit der Psychosenbehandlung durch eine Kombination von Antipsychotika mit gezielten komplementären (psychologischen) Interventionen erhöht werden kann.