DFG Forschergruppe FOR 5930: Autoantikörper gegen G Protein-gekoppelte Rezeptoren als Treiber vaskulärer Erkrankungen (AbsInVasc)

Atherosklerotische Gefäßerkrankungen, ischämischer Schlaganfall und pulmonale arterielle Hypertonie sind häufige Komplikationen systemischer Autoimmunerkrankungen (ADs). Sie bestimmen deren Morbidität und Mortalität. Mitglieder unseres geplanten Konsortiums haben agonistische Autoantikörper (AK) identifiziert, die bestimmte G-Protein-gekoppelte Rezeptoren (GPCRs) erkennen und als Biomarker und potenzielle Verursacher von Gefäßerkrankungen (VDs) fungieren können. Als endogene Modulatoren beeinflussen GPCR-AK Entzündungsprozesse, indem sie die Lokalisation, Intensität und Zusammensetzung von Immunzellen regulieren. Sie könnten somit als zentrale Schaltstelle für die Entstehung von VDs fungieren. Wir stellen die Hypothese auf, dass GPCR-AK krankheitsspezifische Effekte ausüben, indem sie eine Interaktion zwischen solchen Immun- und Endothelzellen vermitteln, die entsprechende GPCRs exprimieren. Dies ist ein neuartiges Konzept zur Steuerung vaskulärer Entzündungen. Die Analyse dieser AK sowie ihrer Zielzellen könnte somit entscheidende Einblicke in krankheitsrelevante Signalwege bei VDs liefern. In dem vorliegenden Antrag möchten wir die Mechanismen der Entstehung und Pathogenität dieser Ak ermitteln. Um krankheitsübergreifende Mechanismen zu identifizieren, werden neben den im Fokus liegenden ADs auch nicht-autoimmune VDs untersucht. Konkret beabsichtigen wir: i) die molekularen Mechanismen zu identifizieren, die zur Entstehung pathogener GPCR-Ak führen, ii) die GPCR-Ak-Wechselwirkungen und ihre nachgeschalteten Signalwege zu charakterisieren, iii) die pathophysiologische Rolle spezifischer GPCR-Ak in Tiermodellen zu untersuchen und iv) neue Ak-basierte therapeutische Strategien zu identifizieren. Unser interdisziplinäres Konsortium aus sechzehn Experten in zehn Fachdisziplinen ist besonders geeignet, dieses Projekt zu realisieren. Wir haben das Konzept zu agonistischen GPCR-Ak maßgeblich mitgestaltet und verfügen über die notwendige Expertise, um klinische und grundlagenwissenschaftliche Forschung zu verbinden. Durch Zugriff auf gut charakterisierte Patientenkohorten und einzigartige Mausmodelle sind wir in der Lage, unterschiedliche Krankheitsmechanismen umfassend zu untersuchen. Mithilfe modernster Methoden, darunter Einzelzellsequenzierung, hochauflösende Strukturanalyse, innovative Bildgebung, tiefgehende Immunphänotypisierung und Plattformen für monoklonale AK, analysieren wir AK-vermittelte Signalwege und deren Auswirkungen auf Zellfunktionen, Gewebeschädigung und Krankheitsverlauf. Dieses Projekt adressiert die komplexe Biologie und Entstehung von GPCR-AK und die Lücke zwischen Grundlagenforschung und klinischer Anwendung. Die Verbindung von Ak- und Gefäßforschung soll innovative Einblicke in die Entstehung und Prädiktion von entzündlichen Gefäßerkrankungen liefern und neue therapeutische Strategien für entzündliche Gefäßerkrankungen entwickeln.