CRU 170: Early Pathogenesis of Wegener's Granulomatosis: From Innate Immunity with Granuloma Formation to Autoimmunity.

The goal of the Clinical Research Unit is to investigate the early pathogenesis of Wegener's granulomatosis (WG), i.e. pathomechanisms resulting in granuloma formation and autoimmunity. WG is a systemic, chronic inflammatory disease of unknown etiology. WG is a model disease for analysing the evolution of an autoimmune disease from a misdirected inflammatory process. WG starts as granulomatous disease of the respiratory tract before it converts into a life- and/or organ-threatening, systemic autoimmune-vasculitis. While the pathomechanism of the autoimmune vasculitis appears to have been basically understood, mechanisms of the early pathogenesis have remained elusive (induction of granuloma formation, exogenous and endogenous factors governing granulomatous inflammation and autoimmunity).
Crucial questions of early WG-pathogenesis concern the induction of ANCA, i.e. vasculitis-associated, anti-neutrophile cytoplasmatic autoantibodies against "Wegener's autoantigen" proteinase 3 (PR3-ANCA). The specific aim is to find out why and where PR3 becomes the exclusive target auto-antigen and which factors (genetic and exogen influences) result in the formation of lymphoid follicles in the granulomatous inflammation, which has been implicated in developing autoimmunity in WG.
The induction of granulomatous inflammation in the respiratory tract and the postulated, subsequent formation of tertiary lymphoid structures are seen as one process in the early WG-pathogenesis. This process starts with granuloma formation in localised WG, followed by stepwise formation of lymphoid tissue in the WG-granuloma and induction of PR3-ANCA during the early systemic WG-phase. These processes have become the focus of distinct projects of our group.
Researchers from different disciplines within the Clinical Research Unit analyse cell systems and molecular structures of the innate and adaptive immunity. Special attention is being paid to "danger-receptors" and "danger-molecules" (e.g. PAR-2, PR3). Moreover, the role of exogenous and endogenous factors, dendritic cells and T-cells is studied with respect to granuloma formation and tertiary lymphoid tissue evolution in the WG-granuloma. '

Die Granulomatose mit Polyangiitis (GPA, bis 2011 Wegener`sche Granulomatose) ist eine potenziell lebensbedrohliche, chronisch entzündliche Systemerkrankung unbekannter Ätiologie. Die pathologischen Kernmerkmale der GPA sind eine hauptsächlich den oberen und/oder unteren Respirationstrakt betreffende granulomatöse Entzündung und eine systemische, mit Proteinase 3-spezifischen Anti-Neutrophilen zytoplasmatischen Autoantikörpern (PR3-ANCA)-assoziierte Kleingefäßvaskulitis. Während die ANCA-induzierte Vaskulitis als pathogenetische Endstrecke der GPA experimentell gut untersucht ist, fehlten lange Zeit profunde Untersuchungen zur Pathogenese der granulomatösen Entzündung und damit zur frühesten klinisch evident werdenden Manifestation der GPA. Ausgehend von der Hypothese, dass der granulomatösen Entzündung eine Barrierestörung im Respirationstrakt zugrunde liegt, in deren Folge es zu einer nekrotisierenden und chronisch granulomatösen Entzündung mit Ausbildung ektoper lymphatischer Strukturen, der Induktion von PR3-ANCA und PR3-ANCA assoziierten Autoimmunvaskulitis kommt, wurden in 6 Teilprojekten der KFO170 unterschiedliche Facetten des Entzündungsprozesses und des Toleranzverlustes untersucht. Zu den wesentlichen Ergebnissen und neuen Erkenntnissen zählen die Charakterisierung von Komponenten der Barrierestörung des respiratorischen Epithels (z.B. Ziliendysfunktion, Transkriptommodifikation), die Analyse der dendritischen Zellreifung und NETs (Neutrophil Extracellular Traps)-induzierten adaptiven Immunantwort, von Alterationen im T-Zell-Kompartiment einschließlich einer Verminderung zirkulierender Vδ2 T-Zellen, eines aberranten Th17/22 Zytokinprofils PR3-spezifischer T-Zellen und Funktionsstörungen von regulatorischen T-Zellen, die Charakterisierung ektoper lymphatischer Strukturen in der granulomatösen Entzündung einschließlich der Untersuchung des Immunglobulinrepertoires potenziell autoreaktiver intraläsionaler Plasmazellen, die Etablierung des ersten Maus-Xenograft-Modells, durch das Mechanismen der Granulompathogenese untersucht und Fibroblasten als Hauptmediatoren der Knorpeldestruktion und Hypoxie und Nekrose als Mediatoren der chronisch persistierenden Entzündung bei der GPA erkannt wurden, die Identifizierung von verschiedenen mit Regulationsstörungen von Entzündungsprozessen einher gehenden GPA-assoziierten Genpolymorphismen (IRF-5, TLR9, CD226, LEPR, IL2RA), der Nachweis von HMGB1 als Biomarker der CT-morphologisch bestimmbaren Granulomlast und eines verbesserten klinischen Outcomes von GPA-Patienten in der monozentrischen Schwerpunktversorgung. Mit diesen Untersuchungen ist es der KFO170 gelungen, erstmals grundlegende Aspekte des wechselseitigen Zusammenhangs zwischen der chronisch persistierenden Entzündung und Autoimmunität bei der GPA herauszustellen. Die KFO170 hat dadurch Perspektiven für die experimentell gestützte Definition neuer Therapieziele eröffnet, um den Fernzielen einer Heilung und Prävention der GPA näher zu kommen.