CRU 130, Subproject: Interaction of nociceptor-specific membrane proteins with anesthetics and analgesics

  • Nau, Carla (Principal Investigator (PI))
  • Leffler, Andreas (Associated Staff)

Project: DFG ProjectsDFG Joint Research: Research Units/ Clinical Research Units

Project Details

Description

Der Schmerzsensibilisierung im peripheren Nervensystem bei Gewebsverletzung und Entzündung liegen u.a. posttranslationale Veränderungen von Membranproteinen nozizeptiver Neurone zugrunde. Ziel dieses Teilprojektes ist es, zu untersuchen, welchen Einfluss klinisch gebräuchliche Anästhetika (volatile Anästhetika und Propofol), Opioid-Analgetika und endogene Substanzen wie Cannabinoide und Opioidpeptide auf diese posttranslationalen Veränderungen von Membranproteinen haben und welche Ebenen der Sensibilisierungsmechanismen einer pharmakologischen oder gentechnologischen Intervention zugänglich sind.

Key findings

Klinisch gebräuchliche Anästhetika und Analgetika können durch Interaktion mit nozizeptiven Membranproteinen zu pronozizeptiven Effekten führen. So aktivieren Lokalanästhetika in klinisch relevanten Konzentrationen die TRP-Kanäle TRPV1 und TRPA1 in nozizeptiven Neuronen und vermitteln damit die Ausschüttung von CGRP, einem Schlüsselelement der neurogenen Entzündung. Dieser Effekt führt zur Modulation der peripheren Nozizeption und trägt zur mechanistisch bislang unklaren Neurotoxizität von Lokalanästhetika bei. Lidocain-Pflaster, die zur Behandlung der postherpetischen Neuralgie und anderer schmerzhafter Neuropathien eingesetzt werden, reduzieren reversibel mechanisch-, nicht aber thermisch-induzierte Schmerzen und führen zu einer signifikanten Abnahme der epidermalen Nervenfaserdichte. Die Abnahme der Nervenfaserdichte durch Lidocain bei transdermaler Applikation im Sinne einer Neurotoxizität ist damit – im Gegensatz zu der durch Capsaicin – vermutlich nicht vorwiegend TRPV1- bzw. TRPA1- vermittelt. TRPV1 und TRPA1 konnten als Schlüsselmoleküle der Propfol-induzierten Exzitation sensorischer Neurone identifiziert werden. Es ist inzwischen unstrittig, dass dieser Mechanismus dem Injektionsschmerz bei Applikation von Propofol zugrunde liegt. Auch für das Anästhetikum Etomidat konnten algogene Eigenschaften durch direkte und indirekte Aktivierung von TRPA1 und TRPV1, Ausschüttung von Neuropeptiden mit folgender neurogener Entzündung und Schmerz bei intradermaler Applikation gezeigt werden. Nicht vollständig geklärt ist nach wie vor die Frage der klinischen Relevanz der Nozizeptor-Aktivierung, insbesondere für die postoperative Phase. Es konnte allerdings gezeigt werden, dass die Modifikation der nozizeptiven Membranproteine NaV1.8 und TRPA1 im Rahmen der Entstehung der diabetischen Neuropathie durch den potenten glykierenden Glykolyse-Metabolit Methylglyoxal (MG) eine bedeutende Rolle spielt. Zum einen modifiziert MG den Natriumkanal NaV1.8 und erhöht damit die elektrische Aktivität nozizeptiver Neurone. Durch die Bildung von Disulfid-Brücken auf der Basis der MG-induzierten Modifikation von Cystein-Resten aktiviert MG auch TRPA1 und stimuliert die Ausschüttung proinflammatorischer Neuropeptide. Die Blockade von TRPA1, die Reduktion der Bildung von MG oder die Neutralisation von MG sind damit therapeutische Optionen für die Prävention und Behandlung der diabetischen Neuropathie.
Statusfinished
Effective start/end date01.01.0531.12.15

UN Sustainable Development Goals

In 2015, UN member states agreed to 17 global Sustainable Development Goals (SDGs) to end poverty, protect the planet and ensure prosperity for all. This project contributes towards the following SDG(s):

  • SDG 3 - Good Health and Well-being

Research Areas and Centers

  • Academic Focus: Center for Brain, Behavior and Metabolism (CBBM)

DFG Research Classification Scheme

  • 205-11 Anaesthesiology

Fingerprint

Explore the research topics touched on by this project. These labels are generated based on the underlying awards/grants. Together they form a unique fingerprint.