CRU 130: Determinants and Modulators of Postoperative Pain

In Germany, more than six millions surgeries are performed annually, and up to 75 percent of patients experience pain after surgery, some of them severe to extreme pain. The alleviation of postoperative pain sometimes is inadequate or insufficient, even when using state-of-the-art approaches of pain management. Also, postoperative pain may persist beyond the expected healing time. The reported incidence of persistent pain may be close to 50 percent, depending on the surgical procedures and operative approaches performed. An emerging clinical literature suggests that severe acute or persistent pain may rapidly evolve into chronic pain. Chronic pain has a significant impact on the community, both economically and in terms of human suffering. Both the severity of postoperative pain and the probability for the development of persistent and chronic pain is influenced by preoperative, intraoperative and postoperative factors.
In this Clinical Research Unit, anaesthesiologists and pain therapists, geneticists, pharmacologists, physiologists, neurologists, and physiological psychologists are involved. Employing basic research and clinical approaches, the team aims to identify neurobiological, pharmacological, genetic and psychological factors that determine acute postoperative pain and that facilitate the transition into persistent and chronic pain. These insights will be important prerequisites to improve postoperative pain management and to prevent the development of persistent and chronic pain in populations at risk.

Klinisch gebräuchliche Anästhetika und Analgetika können durch Interaktion mit nozizeptiven Membranproteinen zu pronozizeptiven Effekten führen. So aktivieren Lokalanästhetika in klinisch relevanten Konzentrationen die TRP-Kanäle TRPV1 und TRPA1 in nozizeptiven Neuronen und vermitteln damit die Ausschüttung von CGRP, einem Schlüsselelement der neurogenen Entzündung. Dieser Effekt führt zur Modulation der peripheren Nozizeption und trägt zur mechanistisch bislang unklaren Neurotoxizität von Lokalanästhetika bei. Lidocain-Pflaster, die zur Behandlung der postherpetischen Neuralgie und anderer schmerzhafter Neuropathien eingesetzt werden, reduzieren reversibel mechanisch-, nicht aber thermisch-induzierte Schmerzen und führen zu einer signifikanten Abnahme der epidermalen Nervenfaserdichte. Die Abnahme der Nervenfaserdichte durch Lidocain bei transdermaler Applikation im Sinne einer Neurotoxizität ist damit – im Gegensatz zu der durch Capsaicin – vermutlich nicht vorwiegend TRPV1- bzw. TRPA1- vermittelt. TRPV1 und TRPA1 konnten als Schlüsselmoleküle der Propfol-induzierten Exzitation sensorischer Neurone identifiziert werden. Es ist inzwischen unstrittig, dass dieser Mechanismus dem Injektionsschmerz bei Applikation von Propofol zugrunde liegt. Auch für das Anästhetikum Etomidat konnten algogene Eigenschaften durch direkte und indirekte Aktivierung von TRPA1 und TRPV1, Ausschüttung von Neuropeptiden mit folgender neurogener Entzündung und Schmerz bei intradermaler Applikation gezeigt werden. Nicht vollständig geklärt ist nach wie vor die Frage der klinischen Relevanz der Nozizeptor-Aktivierung, insbesondere für die postoperative Phase. Es konnte allerdings gezeigt werden, dass die Modifikation der nozizeptiven Membranproteine NaV1.8 und TRPA1 im Rahmen der Entstehung der diabetischen Neuropathie durch den potenten glykierenden Glykolyse-Metabolit Methylglyoxal (MG) eine bedeutende Rolle spielt. Zum einen modifiziert MG den Natriumkanal NaV1.8 und erhöht damit die elektrische Aktivität nozizeptiver Neurone. Durch die Bildung von Disulfid-Brücken auf der Basis der MG-induzierten Modifikation von Cystein-Resten aktiviert MG auch TRPA1 und stimuliert die Ausschüttung proinflammatorischer Neuropeptide. Die Blockade von TRPA1, die Reduktion der Bildung von MG oder die Neutralisation von MG sind damit therapeutische Optionen für die Prävention und Behandlung der diabetischen Neuropathie.