CRU 126, Subproject: Brain glucose: blood-brain barrier and ATP sensitive potassium channels

Project: DFG ProjectsDFG Joint Research: Research Units/ Clinical Research Units

Project Details

Description

ATP-sensitive Kalium-[K{ATP)]-Kanäle gehören zu einer besonderen Klasse von lonenkanälen, die den bioenergetischen Metabolismus mit der Membran-Exzitabilität verknüpfen. Sie lassen sich im Gehirn und insbesondere im Nucleus caudatus nachweisen. Dieser besteht vornehmlich aus Dopamin(DA)ergen Afferenzen aus dem Mittelhirn, die auf efferente GABAerge Neurone umgeschaltet werden. Gleichzeitig wirken GABAerge Neurone rückkoppelnd, präsynaptisch inhibitorisch auf die DAerge Transmitterfreisetzung. Damit entsteht ein funktionelles Netzwerk, das einem Regelkreis unterliegt und hier modellhaft in vitro an Schnitten des Nucleus caudatus der Ratte in der ersten Förderperiode untersucht wurde. Aus den Ergebnissen wurde die folgende Kernhypothese entwickelt: Neuronale Netzwerke, die aus inhibitorischen und exzitatorischen Neuronenverbänden bestehen, unterliegen einer energieabhängigen, dynamischen Regulation über hoch- und niedrig-affine K(ATP) Kanäle. Die Hypothese soll in der zweiten Förderphase durch Erweiterung der Experimente im Hinblick auf die Lokalisation, der Substratspezifität, der Transmittersysteme und des Freisetzungsmechanismus von Neurotransmitter überprüft werden. Hierzu werden insbesondere Schnitte des frontalen Cortex der Ratte aber auch des Menschen in vitro untersucht, die Glucose als klassischer Energieträger zur Gewinnung von ATP durch Laktat ersetzt, die untersuchten Transmittersysteme auf den exzitatorischen Neurotransmitter Glutamat ausgedehnt und der Freisetzungsmechanismus über spannungsabhängige Kationenkanäle berücksichtigt. Ergänzend sollen „knock out" Tiere für K(ATP) Kanäle in die Untersuchungen miteinbezogen werden, die keine niedrig-affinen K(ATP) Kanäle exprimieren können. Würde sich oben stehende Hypothese bestätigen, so würde in einem neuronalen Netzwerk dieser Ratten ein „Energiemangel" keine vermehrte Exzitation nach sich ziehen.

Key findings

ATP-sensitive Kalium-[K(ATP)]-Kanäle gehören zu einer besonderen Klasse von Ionenkanälen, die den bioenergetischen Metabolismus mit der Membran-Exzitabilität verknüpfen. Sie lassen sich im Gehirn und insbesondere im Nucleus caudatus nachweisen. Dieser besteht vornehmlich aus neuronalen Dopamin(DA)ergen Afferenzen aus dem Mittelhirn, die auf efferente GABAerge Neurone umgeschaltet werden. Gleichzeitig wirken GABAerge Neurone rückkoppelnd, präsynaptisch inhibitorisch auf die DAerge Transmitterfreisetzung. Damit entsteht ein funktionelles Netzwerk (2-Neuronen-Modell), das einem Regelkreis unterliegt und hier modellhaft in vitro an Schnitten des Nucleus caudatus der Ratte untersucht wurde. Der Öffnungszustand der Kalium-[K(ATP)]-Kanäle wird intrazellulär über ATP/ADP und extrazellulär über Sulfonylharnstoffrezeptoren (Sur-R) geregelt. Während das energiereiche ATP diese Kaliumkanäle schließt, ist das energiearme Adenosindiphosphat (ADP) in der Lage, die K(ATP)-Kanäle zu öffnen. Deshalb ist letztlich das intrazelluläre Verhältnis von ATP zu ADP ein entscheidender Regulator für den Funktionszustand des K(ATP)-Kanals. Ausgehend von unserem 2-Neuronen-Modell konnten wir nachweisen, dass K(ATP)-Kanäle sowohl bei Dopamin(DA)ergen als auch GABAergen Neuronen im Nucleus caudatus der Ratte am Funktionsstoffwechsel der Neurone tatsächlich beitragen. Interessanterweise sind dabei jedoch auf den inhibitorischen GABA- und exzitatorischen DAergen Neuronen unterschiedlich empfindliche K(ATP)-Kanäle lokalisiert. Bei absinkenden Glucose (bzw. ATP)-Konzentrationen werden zuerst niedrig-affine K(ATP)-Kanäle der GABAergen Neurone geöffnet. Dies führt zu einer Verminderung der GABA Freisetzung und damit über eine Reduktion des hemmenden Einfluss zu einer Steigerung des exzitatorischen Neurotransmitters Dopamin (DA). Sinkt die Glucosekonzentration weiter, werden auch die hoch-affinen K(ATP)-Kanäle der DAergen Neurone geöffnet und die DA Menge fällt nun ebenfalls deutlich ab. Damit stellt ein K(ATP)-Kanal eine membranständige, molekulare Struktur dar, die die regel-theoretischen Kriterien eines "Energiesensors" (oder "ATP-Sensors") im Zentralen Nervensystem erfüllen kann. Dieses Verteilungsmuster von hoch- und niedrig-affinen K(ATP)-Kanälen kann zu folgendem dynamischem Verhalten von exzitatorischen und inhibitorischen Neuronenpopulationen führen: Bei kritisch niedrigem ATP sind beide, sowohl die exzitatorischen als auch die inhibitorischen Neurone funktionell inaktiv. Diese Phänomen ist als "Global Silencing" des zerebralen Kortex beschrieben und entspricht dem neuroglukopenischen Koma. Bei niedrigem, aber unkritischem ATP-Gehalt in beiden Neuronenpopulationen bindet ATP überwiegend an hoch-affine K(ATP)-Kanäle, d. h. an die auf den exzitatorischen Neuronen. Ein Grand mal-Anfall im Rahmen einer Hypoglykämie oder Hypoxämie wäre hier als klinisches Korrelat anzusehen. Erst bei hohen ATP-Konzentrationen im Gehirn sind auch die inhibitorischen Neuronen aktiv, die dann eine hemmende bzw. funktionell ausgleichende Funktion auf die exzitatorische Population ausüben.

Statusfinished
Effective start/end date01.01.0531.12.11

UN Sustainable Development Goals

In 2015, UN member states agreed to 17 global Sustainable Development Goals (SDGs) to end poverty, protect the planet and ensure prosperity for all. This project contributes towards the following SDG(s):

  • SDG 3 - Good Health and Well-being

Research Areas and Centers

  • Academic Focus: Center for Brain, Behavior and Metabolism (CBBM)

DFG Research Classification Scheme

  • 205-17 Endocrinology, Diabetology, Metabolism