CRC 654, Project B05: Sleep-body weight interactions: from clock genes to behavior

Schlaf- und zirkadiane (Uhren-) Störungen haben ähnliche metabolische Endpunkte. Beide fördern die Entwick-lung von Adipositas und assoziierten Erkrankungen wie Typ-2-Diabetes. Ziel dieses Projekts ist es, die molekula-ren Mechanismen der Interaktion zwischen Schlaf und zirkadianer Uhr in der Regulation der Energiehomöostase zu verstehen. In verschiedenen experimentellen Ansätzen an Mäusen und Menschen konnten wir bereits zeigen, dass Schlafentzug zu einer globalen zirkadianen Desynchronisierung in peripheren Geweben wie der Leber und dem weißen Fettgewebe (WAT) führt. In Mäusen ist dieser Effekt abhängig von der Funktionalität der Uhrengene und bleibt – überraschenderweise – mehrere Tage nach der eigentlichen Intervention erhalten, was darauf hindeutet, dass Schlafentzug vermittelt über Uhrengen-Mechanismen plastische metabolische Prozesse anstößt. In diesem Projekt wollen wir nun die molekularen Mechanismen hinter der Schlaf/Uhren-Interaktion in der Metabolismus-Regulation analysieren, wobei der Fokus auf epigenetischen Prozessen liegt. Wir werden einen Kandidatengen-Ansatz – fokussierend auf den Glucose-Transporter Glut2 und seine Rolle im Glucose-Export aus der Leber – kombinieren mit einer systematischen Studie zur genomweiten Analyse von Histon-Modifikationen nach Schlafentzug in Leber und WAT der Maus. Weiterhin werden wir in einem transla-torischen Ansatz die Ergebnisse durch ChIP-Seq-Analysen auf WAT-Biopsien von schlafdeprivierten humanen Probanden validieren und mit zirkadianen Transkriptom-Analysen aus früheren Studien und veröffentlichten ChIP-Seq-Daten vergleichen. Mit der Kombination dieser Ansätze hoffen wir neue molekulare Targets für pharmakologische Ansätze zur Behandlung Schlafentzug-vermittelter metabolischer Dysregulation zu identifi-zieren.