Characterization of plasma cell survival niches

Terminally differentiated B cells, plasma cells, secrete large amounts of antibodies and thereby mediate specific humoral immunity, but can also be involved in the pathogenesis of autoimmune diseases. There are various subpopulations of these cells that differ in phenotype, homing behavior, and lifespan. As we and other groups have shown in recent years, the behavior of these cells is largely determined by specific differentiation and survival factors produced in the surrounding microcompartment of stromal cells. This can be viewed as a cell type-specific niche. Recent studies have now identified, for the first time, stromal niches of various hematopoietic cell types in the bone marrow. Plasma cell niches are simultaneously occupied by pre-pro-B cells and at least partially formed by VCAM-1+, SDF-1-producing stromal cells. They are found in the bone marrow in healthy individuals, but in pathological situations they can also be localized in inflamed tissue or the spleen. In this project, we aim to characterize all cell types involved in this stromal microcompartment, their function, and interactions in the bone marrow, spleen, and inflamed tissue of healthy and autoimmune NZB/W mice, and to investigate the formation of these niches during ontogeny. This work is essential for understanding the biology of specific stromal niches of hematopoietic cells.

Langlebige Plasmazellen sind für die Produktion von Gedächtnis-Antikörpern, z.B. nach Impfung verantwortlich. Diese Zellen finden sich normalerweise fast ausschließlich im Knochenmark. Im Verlauf von Autoimmunerkrankungen sind sie auch häufig in der Milz zu finden. Es gibt viele indirekte Hinweise, dass Plasmazellen in diesen Geweben Nischen vorfinden, die ihr Überleben in spezifischer Weise unterstützen. In dieser Arbeit wurden diese Nischen und ihre Funktion näher untersucht. Wir konnten zeigen, dass Plasmzell- Nischen nur in einer begrenzten Anzahl im Knochenmark vorhanden sind. Daher werden nach der Einwanderung von Plasmazellen (z.B. nach Impfung) bereits existierende Gedächtnis-Plasmazellen aus früheren Immunisierungen teilweise verdrängt (Moser et al. Gurr Opin Immunol. 2006; Xinag et al. Nat.lmmunol. 2007). Dies ist ein wichtiger Mechanismus um die im Knochenmark stattfindende Hämatopoiese nicht durch eine Oberhand nehmende Anzahl von Plasmazellen zu gefährden (dies geschieht bei Plasmazell- Tumoren, dem multiplen Myelom). Wir konnten außerdem erstmals den Zelltyp identifizieren, der die Anzahl von Plasmazell-Nischen limitiert. Es handelt sich überraschenderweise um Megakaryozyten, deren eigentliche Hauptaufgabe die Produktion von Thrombozyten ist. Diese Zellen finden sich jedoch auch in direktem Kontakt zu Plasmazellen und produzieren für das Überleben von Plasmazellen wichtige Zytokine. Plasmazellen und Megakaryozyten treffen sich an einer Fibroblasten-artigen Stromazelle, die das Chemokin CXCL12 produziert und damit beide Zelltypen anlockt (Schaumann et al. Mol.Immunol. 2007). Eine CXCL12 produzierende Stromazelle scheint gemeinsam mit jeweils einem Megakaryozyten eine Plasmazell-Nische zu bilden. Diese Nischen sind nicht nur essentiell für das Überleben von Plasmazellen, sie schützen sie außerdem vor Depletion durch Immunsuppressive Therapie. Dies ist insbesondere im Verlauf von Autoimmunerkrankungen relevant, in denen durch Plasmazellen produzierte Autoantikörper zur Erkrankung beitragen. Die Charakterisierung von Plasmazell-Überlebensnischen ermöglicht die Entwicklung neuer Therapieansätze zur Depletion autoreaktiver Plasmazellen, durch Modulation ihrer Nische.