Allergen specific antibody therapies

Antibody therapies are currently the most specific immunological approaches to eliminate or manipulate immune cells because of their high specificity and affinity. The potential of therapeutic antibodies is thereby determined by the interaction of their Ig isotype specific Fc part with specific inhibitory and activating Fc receptors on immune cells. By using an ovalbumin (OVA) induced asthma mouse model we here want to establish allergen specific antibody therapies i) to inhibit allergen dependent IgE activity and IgE production during acute allergic reactions or ii) to induce long term tolerance before or between allergic reactions by targeting dendritic cells. We want to block acute allergic reactions by inducing a negative signal in allergen specific B cells and in IgE target cells like mast cells, basophils and eosinophils via crosslinking the IgG inhibitory receptor FcgammaRIIB with synthezised allergen specific or allergen coupled IgG antibodies (IgG1, IgG2a and IgG2b) and via additionally blocking activating IgG Fcgamma receptors. Additionally, we will analyze an inhibitory potential of synthesized allergen specific and allergen coupled IgM antibodies. These investigations will demonstrate, which Ig Fc part has the highest inhibitory potential in allergic reactions. We further want to analyze the potential of these synthesized antibodies to generate long term tolerance by targeting the allergen to dendritic cells to induce regulatory T cells. In another approach we want to induce long term tolerance by specifically targeting the allergen to different subsets of dendritic cells with allergen coupled DEC-205 or 33D1 antibodies, which recognize a target protein on the surface of CD8+ or CD8- dendritic cells, respectively. In the future, the developed results will be transferred to natural allergens and to the human system.

Immunkrankheiten werden heutzutage immer noch behandelt, indem man das Immunsystem oder Teile davon lahmlegt. Bei der Allergen-spezifischen Immunotherapie (SIT; Hyposensibilisierung) ist man schon einen Schritt weiter und es wird versucht Toleranz gegen das Allergen zu induzieren. Wie die Toleranzinduktion funktioniert ist immer noch nicht ausreichend geklärt. Auch dauert die Allergenspezifische Toleranzinduktion in der Regel 3 Jahre und funktioniert selbst dann nicht immer. Akute allergische Reaktionen können bis heute noch nicht Allergen-spezifisch behandelt werden. Die aus diesem Antrag hervorgegangenen Ergebnisse geben ein besseres Verständnis der SIT und geben neue Bausteine für verbesserte Therapien in der Zukunft. Die Ergebnisse haben gezeigt, dass eine SIT anti-inflammatorische sialylierte Allergenspezifische IgG Antikörper induziert. Kleinen Mengen monoklonaler sialylierter Antigen-spezifischer IgG Antikörper waren ausreichend, um eine inflammatorische Immunreaktion Antigen-spezifisch therapeutisch und prophylaktisch zu behandeln. Die Idee, dass man mit kleinen Mengen Antigen-spezifischer monoklonaler IgG Antikörper ungewünschte Immunreaktionen, bei denen man das „böse“ Antigen kennt, Antigen-spezifisch inhibieren kann, wurde erst als Europäisches und dann als PCT Patent angemeldet und ist nun in der nationalen/regionalen Entscheidungsphase für Europa und die USA. In Zukunft soll weiter untersucht werden, welche Antigen-spezifischen oder Antigen-gekoppelten sialylierten IgG Antikörpersubklassen am effektivsten eine allergische Immunreaktion therapeutisch und prophylaktisch inhibieren können und wie sie wirken. Eine inhibitorische Wirkung eines Antigen-spezifischen IgM Antikörpers wurde kloniert, konnte aber in der Antragsperiode noch nicht im Allergiemausmodell untersucht werden. Jedoch hat sich gezeigt, dass selbst-reaktives IgM ausreichend war, um eine Lupus Erkrankung im spontanen Mausmodell zu inhibieren. Die entsprechende Veröffentlichung (Stöhr et al. JI, 2011), die aus diesem Antrag hervorgegangen ist, wurde von der Faculty of 1000 ausgewählt. Diese Organisation, bei der sehr viele hochrangige Wissenschaftler mitarbeiten, hat sich zum Ziel gesetzt, aus allen Veröffentlichungen im Bereich Biologie und Medizin permanent die 2% Publikationen, die die Forschung und Klinik am meisten vorantreiben, herauszufiltern.