Pseudohypoparathyreoidismus und epigenetische Veränderungen des GNAS-Genlocus

Die Bezeichnung Pseudohypoparathyreoidismus (PHP) beschreibt eine heterogene Gruppe von Erkrankungen, die durch eine Endorganresistenz gegenüber Parathormon (PTH) gekennzeichnet sind. Sie werden durch eine Defizienz der α-Untereinheit stimulierender G-Proteine (Gsα) verursacht. Gsα ist essenziell für die Signalvermittlung durch extrazelluläre Liganden über mehr als 1000 verschiedene G-Protein-gekoppelte Rezeptoren in das Zellinnere. Durch eine gewebespezifische Prägung verursachen maternale, autosomal-dominant vererbte Mutationen in dem für Gsα kodierenden GNAS-Genlocus PTH-Resistenz und klinische Zeichen der hereditären Albright-Osteodystrophie (AHO), einschließlich Brachymetakarpie, Kleinwuchs, subkutaner Ossifikationen und mentaler Retardierung (PHP-Typ Ia). Paternal vererbte GNAS-Mutationen führen zu selektiven AHO-Zeichen ohne Parathormonresistenz (Pseudo-PHP). Der PHP-Typ Ib, bei dem eine isolierte PTH-Resistenz vorliegt, wird durch heterozygote, maternal vererbte Deletionen stromaufwärts vom oder innerhalb des GNAS-Locus hervorgerufen, die durch eine Störung des Imprintingmusters eine gewebespezifische Stilllegung der Gsα-Expression hervorrufen. Diese Patienten zeigen in der Regel keine Zeichen der AHO. In der vorliegenden Arbeit wird ein Überblick über die Rolle epigenetischer Faktoren bei der Ätiopathogenese verschiedener PHP-Formen gegeben.