Inhibitoren des Androgenrezeptor-N-Terminus’: Zielgerichtete Therapien gegen die Achillesferse verschiedener Androgenrezeptormoleküle im fortgeschrittenen Prostatakarzinom

Obwohl das Prostatakarzinom (PCa) anfänglich gut auf primäre Hormontherapien anspricht, kommt es oft innerhalb weniger Jahre zur Tumorprogression mit der Bildung sog. kastrationsresistenter PCa-(CRPC)-Zellen. Leider sprechen aber nicht alle der CRPC-Patienten auf eine Zweitlinienhormontherapie mit Abirateron oder Enzalutamid an. Des Weiteren entwickeln auch viele Patienten, welche initial auf eine sekundäre Hormontherapie ansprechen, in einem relativ kurzen Zeitraum eine Therapieresistenz gegenüber Abirateron und/oder Enzalutamid. Ursache dieser Resistenzmechanismen sind neben einer Erhöhung intrazellulärer Androgenrezeptor-(AR)-Spiegel oftmals AR-Aberrationen (Punktmutationen, Spleißvarianten), welche vornehmlich die Androgen- bzw. Ligandenbindedomäne (LBD) des AR betreffen. Die vorliegende Übersicht skizziert jüngste Fortschritte bei der Entwicklung von AR-Inhibitoren, welche einen von der Androgenbindung unabhängigen Wirkungsmechanismus aufweisen und mögliche AR-Inhibitoren der dritten Generation darstellen.