Häufige erkrankungen mit repeatexpansionen

Expansionen instabiler repetitiver DNA-Sequenzen können Ursache degenerativer Erkrankungen des Menschen sein. Die repetitiven Elemente variieren in der Kopienzahl sowohl bei gesunden als auch bei betroffenen Personen und führen zur Erkrankung, sobald eine genspezifische Schwelle überschritten wird. Dabei besteht eine Korrelation zwischen Repeatlänge einerseits und Schwere der Symptomatik bzw. Erkrankungsbeginn andererseits. In aufeinander folgenden Generationen werden häufig ein früherer Beginn sowie ein schwererer Verlauf beobachtet. Diese sog. (klinische) Antizipation beruht auf stetiger Expansion pathologischer Allele, die bei Zellteilungen (DNA-Replikation) instabil sind und relativ selten Kontraktionen erfahren. Die parentale Herkunft des mutierten Allels beeinflusst bei der Mehrzahl der Erkrankungen das Ausmaß der Repeatexpansion bei den Nachkommen. Die repetitiven Sequenzen liegen in kodierenden oder nicht-kodierenden Genabschnitten. Abhängig von Lokalisation und Erbgang werden als pathogenetische Mechanismen ein Funktionsverlust („loss of function“) auf Proteinebene oder eine Funktionsveränderung („gain of function“) auf RNA- oder Proteinebene postuliert.