Die immunologische Tumormikroumgebung in plattenepithelialen Tumoren des Kopf-Hals-Bereichs – ein bedeutender Einflussfaktor auf Therapie und Prognose

Plattenepitheliale Karzinome des Kopf-Hals-Bereichs (HNSCC, engl. head and neck squamous cell carcinoma) stellen eine heterogene Tumorentität dar, zu der sowohl Tumore der Lippe und der Mundhöhle als auch des Pharynx (Nasopharynx, Oropharynx, Hypopharynx) und des Larynx gehören. Insgesamt machen HNSCC derzeit die achthäufigste Tumorentität weltweit mit mehr als
800.000 jährlichen Fällen aus (54). Hierbei sind die Hauptrisikofaktoren zur Tumorentstehung Tabak- und Alkoholkonsum sowie, insbesondere beim Oropharynxkarzinom, die chronische Infektion mit einem Hochrisikotyp des Humanen Papillomavirus (HPV) (22, 30, 42). Ein Großteil der erkrankten Patienten ist männlich, das mittlere Erkrankungsalter liegt bei etwa 65 Jahren (29, 54).
Die Prognose bei Diagnosestellung ist derzeit weiterhin schlecht. Zwar liegt die 5-Jahres-Überlebensrate im lokal begrenzten Tumorstadium bei 68-84%, im regional fortgeschrittenen Tumorstadium jedoch nur noch bei 33-65% und beim Vorliegen von Fernmetastasen bei 8-35% (18, 52, 56). Aufgrund einer zumeist späten Diagnosestellung, bei der über 60% der HNSCC Patienten bereits im fortgeschrittene Tumorstadium III oder IV sind, sowie des häufigen Auftretens von Tumor-Rezidiven in bis zu 60% der Fälle liegt die 5-Jahres-Überlebensrate insgesamt zwischen 40-65% (1, 49, 52).

Das Ziel der im Folgenden vorgestellten Studien war es, die TIME von Patienten mit Kopf-HalsKarzinomen besser zu charakterisieren und wichtige Einflussfaktoren zu bestimmen, um mögliche neue immuntherapeutische Angriffspunkte zu erarbeiten und bestehende Therapiekonzepte zu verbessern.
Zunächst stellten wir hierzu eine umfassende retrospektive Kohorte von Patienten zusammen, von denen Tumormaterial zur weiteren Analyse und klinisch-pathologische Daten vorlagen. Diese Kohorte wurde zur Erarbeitung der Forschungsfragen der ersten drei aufgeführten Originalarbeiten verwendet. Für die Originalarbeit 3 konnte zudem auf eine umfangreiche HNSCC Validierungskohorte des Instituts für Pathologie der Universitätsklinik Bonn zurückgegriffen werden. In der Originalarbeit 1 arbeiteten wir heraus, ob es möglich ist, anhand der Verteilung und der Zusammensetzung des Immunzellinfiltrats im routinemäßigen Hämatoxylin-Eosin (HE) gefärbtem
histologischen Schnitt eine Aussage über die Prognose zu treffen. Originalarbeit 2 widmete sich der Frage, ob die Nutzung verschiedener anti-PDL1-Antikörper in der immunhistochemischen Bestimmung der PDL1-Expression gleichwertige Ergebnisse erbringt. Auf der Evaluation der PDL1-Expression ist in den meisten Fällen die weitere Therapieentscheidung zur Anwendung von Immun-Checkpoint-Inhibitoren begründet. Originalarbeit 3 beschäftigte sich mit Unterschieden in der Zusammensetzung des Tumorimmuninfiltrats von Primärtumoren und Rezidiven und deren Einfluss auf die Rezidiventstehung sowie dem Zusammenhang mit einer vorangegangenen Chemoradiotherapie (CRT). Das Ziel der in dieser Studie erstmals durchgeführten Differenzierung des Immuninfiltrats des Tumorrezidivs vom Primärtumor war es, eine immunonkologische Grundlage zur Verbesserung der weiterhin stark eingeschränkten Therapiemöglichkeiten in der Rezidivsituation zu schaffen. In Originalarbeit 4 führten wir eine bioinformatische in silico Analyse von HNSCC anhand frei verfügbarer Expressions- und Mutationsdaten der The-Cancer-Genome-Atlas (TCGA) Datenbank durch, um mögliche neue therapeutische Angriffspunkte zu finden, die einen Einfluss auf eine effektive antitumorale Immunantwort haben. Hierbei konnten wir die Histon-Acetyltransferase E1A Binding Protein P300 (EP300) als wichtigen Modulator der TIME in HNSCC sowie in einer Vielzahl anderer solider Tumorentitäten identifizieren und die
zugrundeliegenden Mechanismen mittels funktioneller Analysen weiter ausarbeiten.