Entschlüsselung der Rolle von CD46 im Rahmen von T Zell Entwicklungsentscheidungen

Das Komplementsystem als Teil des Immunsystems, hat die Aufgabe der Erkennung und Beseitigung schädlicher Mikroorganismen und ist von unbestrittener Wichtigkeit. Eine Reihe von Erkrankungen, wie beispielsweise der Lupus erythematodes, beruhen auf der Hyperaktivität des Komplementsystems und benötigen neue, effektive und nicht-toxische Therapieoptionen.Traditionell wurde das Komplementsystem nur im Serum beschrieben. In den letzten Jahren ist jedoch deutlich geworden, dass in Immunzellen auch ein intrazelluläres autokrin- wirksames System besteht. Ein zentraler Spieler im neu entdeckten intrazellulären System ist der Oberflächenrezeptor CD46, insbesondere in T Zellen. Er ist nicht nur für die Entwicklung einer intakten Immunantwort zur Pathogenabwehr verantwortlich, sondern spielt auch im darauffolgenden Prozess der Unterdrückung der Entzündungsreaktion und Wiederherstellung eines intakten Gewebes eine Rolle. Wie CD46 diese Prozesse reguliert ist nicht ausreichend verstanden, jedoch von Bedeutung für die Entwicklung neuer Therapien.In diesem Antrag möchte ich untersuchen, welche Signalkaskaden mit CD46 verknüpft sind und wie die unterschiedlichen Signale im Zellkern integriert werden und die Genexpression und letztlich die T Zell-Differenzierung zu steuern. Im Arbeitspaket 1 möchte ich ermitteln welche Gene CD46 direkt bindet und reguliert, um dann im Arbeitspaket 2 die aktivierten Signalwege zu identifizieren. In Arbeitspaket 3 möchte ich die Prozesse auf Einzelzellebene integrieren. Um diese Ziele zu erreichen werde ich mich exklusiv am NIH verfügbarer Reagenzien und Hochdurchsatzmethoden der molekularen Biotechnologie bedienen. Während meiner Zeit an den National Institutes of Health (USA) habe ich bereits vorläufige Daten zur Unterstützung meines Antrags generiert. Das Verständnis, wie die durch CD46 vermittelten Signale das Verhalten von T Zellen beeinflussen, ist essentiell, um Ansatzpunkte für eine Immunmodulation im Kontext entzündlicher Autoimmunerkrankungen zu finden.

Das Komplementsystem ist ein alter und phylogenetisch konservierter Teil des Immunsystems zur Gefahrenerkennung, das für die Abwehr des Wirts gegen Krankheitserreger von entscheidender Bedeutung ist. Es ist außerdem ein zentraler Koordinator adaptiver Immunantworten und ein Bestandteil der normalen Gewebehomöostase. In den letzten Jahren wurde deutlich, dass Komplement nicht auf den extrazellulären Raum beschränkt ist, sondern als autokrines oder lokales System auch innerhalb von Immunzellen vorhanden ist. Der Zelloberflächenrezeptor CD46 ist ein wichtiges regulatorisches Molekül in diesem neu entdeckten System, insbesondere in T-Zellen, die wichtige Vermittler der menschlichen Autoimmunität sind und stark auf Komplement reagieren. In diesem Projekt haben wir untersucht, wie die CD46-Signalübertragung das Schicksal von T-Zellen beeinflusst. Wir fanden heraus, dass die Aktivierung von CD46 ein T-Zell-Abschaltprogramm antreibt, das vom Vitamin-D-Signalweg abhängt. Dieser Prozess wurde durch dynamische Veränderungen in der epigenetischen Landschaft von CD4 T-Zellen ausgelöst, die Super-Enhancer erzeugten und mehrere Transkriptionsfaktoren rekrutierten, insbesondere c-JUN, STAT3 und BACH2, die zusammen mit dem Vitamin-D-Rezeptor die transkriptionelle Reaktion auf Vitamin D prägten Es wurde festgestellt, dass diese spezifische Signatur in T-Zellen von Patienten mit COVID-19 beeinträchtigt ist. In einer Folgestudie fanden wir heraus, dass Lungenepithelzellen bei Patienten mit COVID-19 lokal Komplement C3 produzieren und zu C3a/C3b, den Liganden von CD46 aktivieren. Lokal aktivierte Immunzellen zeigten zudem eine CD46-Aktivierungssignatur. Es wurde festgestellt, dass pharmakologische JAK-STAT- Hemmung die Komplementaktivierung und Expression Interferon-bezogener Gene reduziert und daher potenziell eine klinische Anwendung bei schweren COVID-19-Erkrankungen haben könnte. Das Verständnis der molekularen Mechanismen, mit denen CD46 das T-Zell-Verhalten bestimmt, ist für die Identifizierung und geeignete Ausrichtung dieses Signalwegs zur Immunmodulation im Zusammenhang mit entzündlichen Erkrankungen beim Menschen von entscheidender Bedeutung.