Zeitverlauf der epigenetischen Dysregulation in Leber während der Entstehung von Type 2 Diabetes

Die Volkskrankheit Typ 2 Diabetes Mellitus (T2D) geht mit epigenetischen Veränderungen in Organen einher, die für die Regulation des Blutzuckerhaushalts verantwortlich sind. Dabei ist es aber noch unklar, ob diese epigenetischen Dysregulationen kausal zu der Entstehung von T2D beitragen. Weiterhin ist nur wenig erforscht, ob sich Umweltfaktoren wie zum Beispiel Ernährung auch in bereits differenzierten Zellen auf die Epigenetik auswirken können, oder ob sich epigenetische Veränderungen eher während der Embryogenese etablieren und dann vererbt werden. In diesem Projekt wird der Zeitverlauf der genomweiten DNA Methylierung (Methylome) und der Genaktivität (Transkriptom) während der Entstehung von Insulinresistenz mittels whole genome bisulphite sequencing (WGBS) und RNA-Sequenzierung in der Leber kartographiert. Dafür werden Mäuse für 1, 2, 4 und 5 Wochen mit einer Hochfettdiät gefüttert, um Adipositas und Insulinresistenz zu erzeugen (n= 5 pro Gruppe). Als Kontrolle dienen Mäuse, die mit Standardfutter gefüttert wurden. Durch dieses longitudunale Experiment kann genau ermittelt werden, ob Veränderungen in der hepatischen DNA Methylierung und der Genaktivität vor der Etablierung der Insulinresistenz auftreten und somit kausal dafür sein könnten. Zudem wird das Methylome und Transkriptome in der Leber von 36 adipösen Typ-2 Diabetikern und 60 adipösen nicht-Diabetikern mittels WGBS und RNA-Seq gemessen. Ein Vergleich der longitudinalen Daten aus Maus und der humanen Querschnittsstudie kann wichtige neue Gene identifizieren, die an der Entstehung von T2D beteiligt sind, und die durch DNA Methylierung reguliert werden. Dadurch wird diese Studie einen großen Beitrag zu dem besseren Verständnis der Diabetesentstehung leisten.