Die Bedeutung des Komplementsystems an der Pathogenese des Schleimhautpemphigoids

Projekt: DFG-ProjekteDFG Einzelförderungen

Projektdetails

Projektbeschreibung

Das Schleimhautpemphigoid (SHP) zählt zu den bullösen Autoimmundermatosen und ist immunologisch durch Autoantikörper gegen die dermo-epidermale Junktionszone (DEJ) und klinisch durch überwiegenden Befall der Schleimhäute gekennzeichnet. Während die molekulare Identifizierung der Zielantigene die Diagnose des SHP verbessert habt, ist die Behandlung weiterhin eine Herausforderung: (i) bisher wurden nur drei kontrollierte Studien durchgeführt, (ii) das Ansprechen auf die überwiegend immunsuppressive Therapie bei Patienten mit schwerer Erkrankung, insbesondere bei okulärer Beteiligung, ist schlecht, und (iii) die konjunktivalen Vernarbungen sind irreversibel und führen, im Gegensatz zu anderen Pemphigoid Erkrankungen, zu Visusverschlechterung und Erblindung - insbesondere bei verzögerter oder unzureichender Behandlung. Daher werden neue, effektivere und sichere therapeutischen Optionen zur Behandlung des SHP dringend benötigt. Um neue Behandlungsmöglichkeiten zu entwickeln, die auf einem detaillierten Verständnis der SHP-Pathogenese beruhen, haben wir kürzlich ein präklinisches SHP-Modell entwickelt, bei dem die Krankheit durch den Transfer von Anti-Laminin 332 Antikörpern (ein Hauptantigen des SHP) in erwachsenen Mäuse induziert wird. Das Mausmodell reproduziert wesentliche immunpathologische und klinische Charakteristika der humanen Erkrankung, wie orale und konjunktivale Erosionen sowie Läsionen an der Haut. In dem SHP Mausmodell war die Ausbildung der Haut- und Schleimhautveränderungen abhängig von der Aktivierung der Fc-gamma-Rezeptoren (FcR) und des C5aR1, was auf die pathogenetische Bedeutung der C5a/C5aR1 Achse hinweist. Um den Beitrag des C5 zur SHP Pathogenese noch besser zu verstehen, werden wir hier die folgenden offenen Fragen mit Hilfe des SHP Mausmodells beantworten: (i) die Kinetik und zelluläre Quelle(n) der C5a Produktion (ii) die C5aR1 Expression der verschiedenen Zellpopulationen, (iii) wie die C5a/C5aR1 Interaktion die SHP Pathogenese vermittelt, (iv) welche Wege zur C5 Spaltung führen und (v) ob Komplement-targetierende die klinische Manifestation der experimentellen Erkrankung beeinflussen. Hierzu werden wir verschiedene Komplement-Reporter- und -defiziente Mäuse einsetzen sowie etablierte pharmakologische Inhibitoren verwenden, um spezifische Wege zu blockieren, von denen bekannt ist, dass sie eine C5-Konvertase bilden. Schlussendlich werden wir detaillierte Einblicke in den Beitrag der C5a/C5aR1-Achse in MMP gewinnen, und therapeutische Ziele identifizieren, die eine relativ spezifische Behandlung des SHP ermöglichen können.
Statusabgeschlossen
Tatsächlicher Beginn/ -es Ende01.01.1931.12.22

UN-Ziele für nachhaltige Entwicklung

2015 einigten sich UN-Mitgliedstaaten auf 17 globale Ziele für nachhaltige Entwicklung (Sustainable Development Goals, SDGs) zur Beendigung der Armut, zum Schutz des Planeten und zur Förderung des allgemeinen Wohlstands. Die Arbeit dieses Projekts leistet einen Beitrag zu folgendem(n) SDG(s):

  • SDG 3 – Gesundheit und Wohlergehen

Strategische Forschungsbereiche und Zentren

  • Forschungsschwerpunkt: Infektion und Entzündung - Zentrum für Infektions- und Entzündungsforschung Lübeck (ZIEL)
  • Zentren: Center for Research on Inflammation of the Skin (CRIS)

DFG-Fachsystematik

  • 205-19 Dermatologie
  • 204-05 Immunologie

Mittelgeber

  • DFG: Deutsche Forschungsgemeinschaft

Fingerprint

Erkunden Sie die Forschungsthemen zu diesem Projekt. Diese Zuordnungen werden Bewilligungen und Fördermitteln entsprechend generiert. Zusammen bilden sie einen einzigartigen Fingerprint.