Angesichts der überraschend großen Zahl an Trägern vermeintlich pathogener Mutationen, die aber die betreffende Krankheit nicht entwickeln, scheint die Bedeutung reduzierter Penetranz bisher erheblich unterschätzt worden zu sein. Dennoch stellt sie eine zentrale Frage nicht nur im Bereich der erblichen Bewegungsstörungen, sondern auch auf dem gesamten Gebiet der medizinischenGenetik und personalisierten Medizin dar. Darüber hinaus wurden Präventionskonzepte zum Schutz vor Krankheiten in der genomischen Forschung bisher noch weitgehend vernachlässigt. In derersten Förderperiode hat sich darum die Forschungsgruppe "ProtectMove" zu einem eng verzahnten, interdisziplinären Netzwerk zusammengeschlossen und sich innerhalb von drei Jahrenals nationale und internationale Drehscheibe für die Erforschung der reduzierten Penetranz vonBewegungsstörungen etabliert. Sie hat zahlreiche neue Mitarbeiter, Studenten, Kohorten, Datensätze und Biomaterialien angezogen und eine nachhaltige Infrastruktur aufgebaut, die voninnovativen Datenkonzepten, über neue Ansätze der internationalen Teamwissenschaft bis zuPlattformen für induzierte pluripotente Stammzelltechnologie (iPSC), Genom-Editierung undSequenzierung der dritten Generation reicht. Die wichtigsten Hypothesen der ersten Förderantragswurden durch eine Fülle neuer Erkenntnisse bestätigt: i) reduzierte Penetranz und variableExpressivität scheinen ein Kontinuum über die Manifestation und die Ausprägung von Krankheitenhinweg zu sein. ii) Pathogene Varianten in entsprechenden Genen sind bei Parkinson (PD)- undDystoniepatienten häufiger anzutreffen als bei Kontrollpersonen, treten aber auch bei Letzteren mit einer beachtlichen Häufigkeit von 8 % auf. iii) Es ist möglich, mit einer relativ geringen Anzahl von Mutationsträgern starke und biologisch plausible Modifikatoren der Penetranz und Ausprägung zuidentifizieren. Multivariate Untersuchungen sowohl auf phänotypischer als auch auf funktioneller Ebene liefern mechanistische Einblicke in die beteiligten Wirkungsweisen. iv) Derzeit entdeckteModifikatoren sind unter anderen nukleäre genetische Faktoren, das mitochondriale Genom, Gen-Gen- und Gen-Protein-Interaktionen und Entzündungsreaktionen. v) Diese Ergebnisse beginnen sich auf die Patientenberatung auszuwirken und haben translationales Potenzial für eine gezielteBehandlung. In der zweiten Förderperiode planen wir, i) die vielversprechendsten Ergebnisse in groß angelegten Replikationsstudien weiterzuverfolgen; ii) das volle Potenzial der longitudinalen undder neuen internationalen Kohorten zu nutzen; iii) zu einem biomedizinischen Systemansatz zu expandieren; iv) uns auf ein mechanistisches Verständnis zu fokussieren; v) ProtectMove als Nukleus für Vernetzung und Karriereentwicklung weiter zu etablieren mit dem Ziel, nach der zweitenFörderphase von ProtectMove die Grundlage für einen Sonderforschungsbereich/Transregio (SFB/TR) zu schaffen. Zwei der bisherigen Projekte (P6 und P7) sind innerhalb der ersten Förderperiode abgeschlossen. Z1 ist das zentrale Koordinationsprojekt; P1 konzentriert sich auf „Molekulare Mechanismen der Penetranz von LRRK2-PD“, P2 untersucht „Inflammation als Penetranz-Modifikator bei Parkin/PINK1-PD“; P3 identifiziert „Modifikatoren von Parkin/PINK1-PD inendogenen menschlichen Modellen“; P4 behandelt „Modifikatoren von Penetranz und Expressivität bei monogener Dystonie mittels Systembiologie“; P5 untersucht „Mechanismen der Penetranz undExpressivität bei X-chromosomalem Dystonie-Parkinsonismus“; P8 nutzt „Mendel‘scheRandomisierung und polygene Risiko-Scores, um reduzierte Penetranz zu verstehen“; P9 baut aufErkenntnissen aus der 1. Förderperiode auf, um die „Physiologische Relevanz genetischerRisikovarianten bei reduzierter Penetranz“ zu erforschen; Ziel von P10 ist es, „PD-Penetranzmodifizierende Faktoren in der bevölkerungsbezogenen CHRIS-Kohorte zu identifizieren“; Z2kombiniert die „Datenbank, Phänotypisierung und prodromale Zeichen, Aspekte der ethischen, rechtlichen und sozialen Implikationen, Mutationsanalyse und iPSC-Plattform“; INF ist auf die „Erhaltung und Erweiterung der zentralen Datenbank, die Systembiomedizin- und Statistik-Pipeline" ausgerichtet.