FOR 2488, Teilprojekt: Reduzierte Penetranz bei Parkin- und PINK1-Defizienz: Prävalenz, genetische Einflussfaktoren und protektive Mechanismen

Projekt: DFG-ProjekteDFG-Verbundforschung: Forschergruppen/ Klinische Forschergruppen

Projektdetails

Projektbeschreibung

Parkin und PINK1 gehören zu den krankheitsverursachenden Genen für Morbus Parkinson (MP) mit rezessiver Vererbung. Dabei führen seltene homozygote Mutationen in diesen Genen definitiv zur Ausprägung des Krankheitsbildes. Heterozygote Mutationen hingegen, die relativ häufig auftreten, scheinen eine Prädisposition für MP mit stark reduzierter Penetranz darzustellen, das Vorhandensein eines weiteren Risikofaktors vorausgesetzt. MP ist durch den Verlust von dopaminergen Neuronen in der Substantia nigra pars compacta charakterisiert, und es gibt zunehmend Anhaltspunkte für die Annahme, dass die Störung der mitochondrialen Funktion in gefährdeten Neuronen eine Schlüsselrolle bei der Pathogenese des MP spielt. Parkin und PINK1 schützen Zellen gegen mitochondrialen Stress und sind daher potentielle Zielgene bei Studien zu Neuroprotektion und reduzierter Penetranz. Das übergeordnete Ziel von Projekt 2 ist die Identifizierung von genetischen Modifikatoren, die einen Einfluss auf die Penetranz von heterozygoten Mutationen in Parkin und PINK1 haben. Zur Identifizierung dieser Modifikatoren in den Kohorten des ProtectMove-Konsortiums soll eine genomweite SNP-Genotypisierung bei 570 betroffenen und 850 gesunden Mutationsträgern durchgeführt werden (Zielsetzung 1). Des Weiteren sollen genetische Einflussfaktoren bei einem Paar monozygoter Zwillinge aufgedeckt werden; beide Individuen sind Träger einer heterozygoten Mutation in PINK1, aber nur eines der Individuen ist an MP erkrankt. Hier sollen eine Transkriptom-Analyse mit anschließender genomweiter Sequenzierung sowie Methylom-Analyse in dopaminergen Neuronen durchgeführt werden, die aus induzierten pluripotenten Stammzellen (iPS-Zellen) differenziert wurden (Zielsetzung 2). Die funktionelle Rolle von heterozygoten Mutationen und den identifizierten Einflussfaktoren soll anschließend in humanen iPS-Zellmodellen durch Analyse der mitochondrialen Funktion und des Dopamin-Metabolismus näher untersucht werden (Zielsetzung 3). Die aus diesen Analysen als erfolgversprechend hervorgehenden Modifikatoren sollen mittels CRISPR/Cas9 Gen-Editierung bzw. RNA-Sequenzierung auf endogenem Niveau weiter charakterisiert werden. Das beantragte Projekt ist auf die Kohorten bzw. die Bioinformatik-Plattform des ProtectMove-Konsortiums angewiesen; gleichzeitig sind die eingesetzten Technologien und erhobenen Daten für mehrere Projekte der Forschergruppe von hoher Bedeutung. Dabei profitiert P2 von der umfangreichen Expertise der Antragsteller in der Genetik von Bewegungsstörungen sowie bei der Generierung wie auch der Anwendung von neuronalen Modellen aus iPS-Zellen. Die Einrichtung einer der iPS-Plattform der Universität zu Lübeck gewidmeten W2-Professur wird die gesamte Forschergruppe und ihre internationale Sichtbarkeit weiter stärken und ergänzt zugleich in idealer Weise das strategische Konzept der Universität.
StatusLaufend
Tatsächlicher Beginn/ -es Ende01.01.16 → …

UN-Ziele für nachhaltige Entwicklung

2015 einigten sich UN-Mitgliedstaaten auf 17 globale Ziele für nachhaltige Entwicklung (Sustainable Development Goals, SDGs) zur Beendigung der Armut, zum Schutz des Planeten und zur Förderung des allgemeinen Wohlstands. Die Arbeit dieses Projekts leistet einen Beitrag zu folgendem(n) SDG(s):

  • SDG 3 – Gesundheit und Wohlergehen

Strategische Forschungsbereiche und Zentren

  • Querschnittsbereich: Medizinische Genetik

DFG-Fachsystematik

  • 206-06 Molekulare und Zelluläre Neurologie und Neuropathologie