FOR 2488, Teilprojekt: Marker und Mechanismen reduzierter Penetranz bei LRRK2-Mutationsträgern

Projekt: DFG-ProjekteDFG-Verbundforschung: Forschergruppen/ Klinische Forschergruppen

Projektdetails

Projektbeschreibung

Das Leucine-rich repeat kinase 2-assozierte Parkinson-Syndrom (LRRK2-PS) wird autosomal-dominant mit reduzierter Penetranz vererbt. Trotz intensiver Forschung zur zellulären Funktion von LRRK2, fehlt derzeit ein Biomarker, der eine Vorhersage des Krankheitsbeginns bei (noch) gesunden Mutationsträgern ermöglichen würde. Zum jetzigen Zeitpunkt sind nur einige wenige Faktoren bekannt, die mit dem Krankheitsstatus von Trägern der am häufigsten vertretenen LRRK2-Mutation - G2019S - korrelieren. Dazu zählt die Effektivität von LRRK2, die eigene Aminosäure Ser1292 zu phosphorylieren, das Expressionsniveau des Uncoupling Protein 2 (UCP2)-Gens sowie das Auftreten eines Polymorphismus in Dynamin 3 (DNM3), der sich sowohl auf die Gen- als auch auf die Proteinexpression auswirkt. Mit dem Ziel, zwei dieser drei Faktoren, nämlich LRRK2-Ser1292-Autophosphorylierung und UCP2-Expression, als Biomarker zu etablieren (Zielsetzung 1) werden wir i) Phosphorylierungsanalysen in Urinproben und Fibroblastenkulturen; ii) sowie RNS-Expressionsmessungen in Fibroblasten von betroffenen (LRRK2+/PS+, n=15) und nicht-betroffenen (LRRK2+/PS-, n=15) Trägern der G2019S-Mutation in LRRK2 durchführen. Die Spezifität und Varianz der Biomarker wird durch Ermittlung der ¿Extremfälle¿ (an beiden Enden des jeweiligen Spektrums) bestimmt. Darüber hinaus werden wir die Beziehung zwischen den drei Faktoren LRRK2-Ser1292-Phosphorylierung, UCP2-Expression und DNM3-assoziierte Phänotypen in aus induzierten Stammzellen gewonnenen Neuronen von betroffenen und nicht-betroffenen Trägern der G2019S-Mutation in LRRK2 untersuchen (Zielsetzung 2; LRRK2+/PS+, n=5; LRRK2+/PS-, n=5), wobei wir uns zunächst auf die zuvor definierten 'Extremfälle' beschränken wollen. Mit Hilfe der Daten unserer Studie wird es möglich sein, die Zuverlässigkeit der Vorhersage eines Penetranz-assoziierten Phänotyps abzuschätzen. Außerdem werden die Ergebnisse die Grundlage für die Charakterisierung der Signalwege, die mit den jeweiligen Biomarkern in Zusammenhang stehen, bilden. Diese Analyse soll in der zweiten Antragsperiode mittels RNA- und Genomsequenzierung erfolgen. Für die Jahre 4-6 sind außerdem Untersuchungen zum Einfluss therapeutischer Wirkstoffe auf besagte Signalwege geplant. Das Projekt P1 wird von drei Wissenschaftlern (PIs) geleitet, die außerordentlich große Erfahrungen mit genetischen und funktionellen Studien haben. Dies schließt vor allem auch mitochondriale Analyseverfahren ein, die für das geplante Projekt von großer Bedeutung sein werden. Außerdem profitiert P1 von starken internationalen Partnern, die seltene Patientenproben sowie ihre technische Expertise in die Studie einbringen.
StatusLaufend
Tatsächlicher Beginn/ -es Ende01.01.16 → …

UN-Ziele für nachhaltige Entwicklung

2015 einigten sich UN-Mitgliedstaaten auf 17 globale Ziele für nachhaltige Entwicklung (Sustainable Development Goals, SDGs) zur Beendigung der Armut, zum Schutz des Planeten und zur Förderung des allgemeinen Wohlstands. Die Arbeit dieses Projekts leistet einen Beitrag zu folgendem(n) SDG(s):

  • SDG 3 – Gesundheit und Wohlergehen

Strategische Forschungsbereiche und Zentren

  • Querschnittsbereich: Medizinische Genetik

DFG-Fachsystematik

  • 206-06 Molekulare und Zelluläre Neurologie und Neuropathologie