FOR 2488, Teilprojekt: Identifizierung genetischer Einflussfaktoren auf die Penetranz von THAP1-Mutationen

Projekt: DFG-ProjekteDFG-Verbundforschung: Forschergruppen/ Klinische Forschergruppen

Projektdetails

Projektbeschreibung

Mutationen im THAP1-Gen sind eine der bekannten genetischen Ursache von Dystonien. Interessanterweise kann aber dieselbe Mutationen bei dem einen Patienten zu einer schweren Dystonie führen, bei einem anderen Träger, häufig sogar einem Verwandten, kommt es jedoch nicht zur Entstehung dystoner Symptome. Im Projekt P4 werden wir genetische Faktoren untersuchen, die die reduzierte Penetranz von THAP1-Mutationen erklären können. Dafür haben wir die folgende Hypothese aufgestellt: Die Penetranz von THAP1-Mutationen wird durch die Expression von THAP1 und THAP1-regulierten Genen in Neuronen bestimmt. Wir gehen dabei davon aus, dass die Expressionsniveaus durch genetische Varianten innerhalb regulatorischer Sequenzen modifiziert werden. Das THAP1-Gen kodiert für einen Transkriptionsfaktor, der in die Expressionsregulation verschiedener Zielgene involviert ist. Zu diesen Zielgenen gehören TOR1A, welches bei einer anderen Dystonie-Form mutiert ist, und THAP1 selbst. Die transkriptionale Kontrolle wird durch die Bildung von Transkriptionsfaktor-Komplexen vermittelt. Dazu sind die Ausbildung von Protein-Protein-Interaktionen sowie die Bindung dieser an spezifische DNA-Sequenzen (DNA-Protein-Interaktionen) wichtig. Für die Möglichkeit dieser Interaktionen ist die dreidimensionale Struktur der DNA entscheidend, die durch DNA-DNA-Interaktionen modifiziert wird, und so Bindestellen zugänglich macht. Die beschriebenen Ebenen von Interaktionen bei der Transkriptionsregulation können die Effizienz beeinflussen, mit der THAP1 als Transkriptionsfaktor fungiert und damit die Penetranz. Um unsere Hypothese zu überprüfen, werden wir Transkriptom- und Genom-Sequenzierungen bei betroffenen und gesunden THAP1-Mutationsträgern durchführen. Die Transkriptom-Analyse wird als RNA-seq bei Mutationsträgern aus drei Familien durchgeführt und wir vergleichen die Expressionsprofile zwischen betroffenen und gesunden Mutationsträgern (Zielsetzung 1). Um die genetische Basis von Unterschieden im Expressionsprofil zu beleuchten, führen wir eine Gesamt-Genom-Sequenzierung bei den Mutationsträgern durch (Zielsetzung 2). Schließlich werden wir die gefundenen, potentiell protektiven Varianten funktionell charakterisieren und bei anderen Trägern aus den Kohorten replizieren (Zielsetzung 3). Diese Herangehensweise wird zu einem besseren Verständnis der Transkriptionsregulation durch THAP1 beitragen und genetische Varianten identifizieren, die die Penetranz von Dystonie-verursachenden THAP1-Mutationen erklären. Das Projekt wird von zwei Wissenschaftlern geleitet, die sich in ihrer Expertise in genetischen und funktionellen Studien optimal ergänzen. Beide Antragsteller haben bereits erfolgreich an Projekten zur Genetik und Funktion von THAP1 zusammengearbeitet. Das Projekt ist eng mit anderen Projekten des ProtectMove-Konsortiums sowohl in Hinblick auf Technologien als auch auf die Nutzung der Kohorten und der nachgeschalteten analytischen Auswertestrategie verwoben.
StatusLaufend
Tatsächlicher Beginn/ -es Ende01.01.16 → …

UN-Ziele für nachhaltige Entwicklung

2015 einigten sich UN-Mitgliedstaaten auf 17 globale Ziele für nachhaltige Entwicklung (Sustainable Development Goals, SDGs) zur Beendigung der Armut, zum Schutz des Planeten und zur Förderung des allgemeinen Wohlstands. Die Arbeit dieses Projekts leistet einen Beitrag zu folgendem(n) SDG(s):

  • SDG 3 – Gesundheit und Wohlergehen

Strategische Forschungsbereiche und Zentren

  • Querschnittsbereich: Medizinische Genetik

DFG-Fachsystematik

  • 206-06 Molekulare und Zelluläre Neurologie und Neuropathologie

Mittelgeber

  • DFG: Deutsche Forschungsgemeinschaft