FOR 2488, Teilprojekt: Identifizierung von Determinanten reduzierter Penetranz durch die Untersuchung von Mutationsträgern und durch Analysen des Erkrankungsalters bei der Parkinsonerkrankung

Reduzierte Penetranz kann sich im Kontext des Morbus Parkinson (MP) als lebenslange Abwesenheit der Erkrankung bei Trägern pathogener Mutationen manifestieren. Dieses Phänomen wurde für Träger von Mutationen in den Genen LRRK2, GBA, Parkin, PINK1 und VPS35 beschrieben. Darüberhinaus stellt eine Verzögerung im Auftreten der Erkrankung ein weiteres Beispiel reduzierter Penetranz in altersabhängigen Erkrankungen wie dem MP dar. In beiden Fällen sind die zugrundeliegenden vererbbaren oder Umwelt-/Lebensstilfaktoren, die zu reduzierter Penetranz führen, unbekannt, was zumindest teilweise auf den Mangel sorgfältig rekrutierter und gründlich phänotypisierter Kohorten mit verfügbaren DNA-Proben zurückgeführt werden kann. Das übergreifende Ziel von Projekt P7 ist daher die Identifizierung und weitere Charakterisierung von die Penetranz modifizierenden Faktoren unter Benutzung der sorgfältig charakterisierten, hauptsächlich populationsbasierten, multizentrischen Kohorten, die dem ProtectMove-Konsortium zugänglich sind. Im Speziellen werden wir nach genetischen und Umwelt-/Lebenstilfaktoren suchen, die bei der PD die Penetranz krankheitsauslösender Mutationen vermindern oder das Erkrankungsalter erhöhen. Zuerst werden wir mittels auf NeuroChip- oder ExomeChip-Daten basierendem Screening von etwa 21.400 Individuen aus den ProtectMove PD-Fall-Kontroll-Kohorten Träger krankheitsauslösender Mutationen identifizieren (Zielsetzung 1). Nicht von der Krankheit betroffene Träger werden systematisch mit erkrankten Mutationsträgern verglichen, wobei der Fokus basierend auf genomweiten Mikroarraydaten auf genetischen Modifikatoren und auf Umwelt-/Lebensstilfaktoren sowie im Hinblick auf der Interaktion genetischer und Umwelt-/Lebensstilfaktoren liegen wird (Zielsetzung 2). In anderen Analysen werden das Erkrankungsalter modifizierende, genetische und Umwelt-/Lebensstilfaktoren in ungefähr 6.000 PD-Patienten untersucht (Zielsetzung 3). Parallel zu der Validierung unserer Ergebnisse in unabhängigen Datensätzen werden wir außerdem den Einfluss neu entdeckter, die Penetranz modifizierender genetischer Varianten auf klinische und vorklinische Krankheitscharakteristika in den ProtectMove-Kohorten untersuchen. Schließlich werden wir die Überschneidung genetischer Determinanten des Erkrankungsalters bei MP, Dystonie und beim X-chromosomalen Dystonie-Parkinson-Syndrom (XDP) mittels Phänotyp-übergreifender Analysen erfassen. Dieses Projekt wird von zwei Forscherinnnen mit umfassender Erfahrung und guter Publikationsaktivität in Biostatistik und genetischer Epidemiologie geleitet. Das Projekt ist integraler Bestandteil von ProtectMove, da es alle verfügbaren ProtectMove-Kohorten für die Datengeneration nutzen und die projektspezifischen Analysen mit den Ergebnissen anderer Forschergruppenprojekte integrieren wird. Darüberhinaus wird die sich in den Jahren 4-6 anschließende Feinkartierung und funktionelle Charakterisierung auf Kooperationen in der Forschergruppe zurückgreifen.