FOR 2488, Teilprojekt: Genetische Einflussfaktoren von Krankheitspenetranz und -ausprägung beim X-chromosomal vererbten Dystonie-Parkinson-Syndrom

Das X-chromosomale Dystonie-Parkinson-Syndrom (XDP, DYT3) ist eine X-chromosomal rezessiv vererbte Bewegungsstörung, die hauptsächlich in der philippinischen Bevölkerung vorkommt. Obwohl die krankheitsverursachende genetische Veränderung eine hohe Penetranz aufweist, zeigt das klinische Erscheinungsbild von XDP, welches durch das Überlappen zweier Phänotypen (Dystonie und Parkinson) gekennzeichnet ist, eine hohe Variabilität in der Symptomausprägung, beim Erkrankungsalter und Ort des Auftretens. Da alle männlichen Patienten dieselbe Krankheitsursache teilen und die meisten Patienten auf einer sowohl genetisch als auch geographisch isolierten Insel leben, können diese aus genetischer Sicht als eine große Familie angesehen werden und als ein einzigartiges Modell zur Untersuchung von genetischen Faktoren von Penetranz und Krankheitsausprägung dienen. Hauptziel von Projekt P5 ist es, genetische Faktoren zu identifizieren, welche das Erkrankungsalter von XDP, das Erstsymptom, die erste von Dystonie betroffene Körperregion, die zu Beginn vorhandenen Parkinson-Symptome und die Zeit zur Generalisierung der Dystonie, modifizieren. In einer deutsch-philippinischen Zusammenarbeit haben die Antragsteller DNA-Proben von über 800 gut charakterisierten XDP-Patienten gesammelt, die in eine genomweite Assoziationsstudie (GWAS) eingeschlossen werden (Zielsetzung 1). Diese GWAS wird sowohl nach DNA Sequenzvarianten (SNPs [single nucleotide polymorphisms]) als auch nach Kopienzahlvariationen (CNV [copy number variants]) suchen, die mit den erhobenen klinischen Ausprägungen assoziiert sind. Als Fortsetzung des erstens Zieles werden in Zielsetzung 2 multimodale funktionelle in-silico- und in-vitro-Folgeuntersuchungen der wichtigsten Ergebnisse durchgeführt. In der letzten Phase des Projekts (Zielsetzung 3) werden die Ergebnisse der ersten beiden Ziele mit Hochdurchsatz '-omics'-Daten einer separat geförderten Studie verbunden, um die den genetischen Befunden zugrunde liegenden Mechanismen und molekularen Netzwerke aufzuklären. Durch die Anwendung und Kombination verschiedener gezielter und systematischer experimenteller Ansätze werden eine Reihe von neuen Einflussfaktoren der phänotypischen Penetranz und Ausprägung des XDP identifiziert. Obwohl wir uns in diesem Projekt primär auf eine sehr spezifische Bewegungsstörung konzentrieren, die nur bei einer bestimmten Bevölkerung auftritt, werden die Befunde unseres Projekts auf andere Formen der Dystonie und des Parkinsonismus anwendbar sein und sind damit von unmittelbarer Relevanz für die anderen ProtectMove-Projekte. P5 wird von Projektleitern durchgeführt, die über eine ausgewiesene Expertise in den Bereichen molekulare Genetik und Genomanalytik verfügen.