Regulation der Genaktivierung durch Überbeatmung mit therapeutisch eingesetzten Gasen

Um Patienten mit Akutem Lungenversagen (engl. ARDS) mit ausreichend Sauerstoff zu versorgen, müssen sie mit unphysiologisch hohen Drücken beatmet werden. In den letzten Jahren hat es sich gezeigt, daß diese Form der Beatmung selbst Entzündungsreaktionen verursachen und dadurch zum Akuten Lungenversagen beitragen kann. Zusätzlich werden der Beatmungsluft therapeutische Gase wie O2 und gegebenenfalls auch NO beigemischt, und neuerdings ist wegen seiner anti-inflammatorischen Eigenschaften auch die Beimischung von CO vorstellbar. Die klinisch wichtige Frage, wie diese therapeutischen Gase die durch mechanische Beatmung aktivierten Entzündungskaskaden beeinflussen, ist ungeklärt und soll hier untersucht werden. Unsere Untersuchungen konzentrieren sich auf den Transkriptionsfaktor NF-kB und die Histonacetylierung, zwei entscheidende und sich gegenseitig beeinflussende Faktoren bei der Aktivierung entzündlicher Gene, die beide durch O2, CO und NO reguliert werden können. Da zudem sowohl Histonacetylierung als auch NF-kB Ziele anti-entzündlich wirkender Steroide sind, könnte gleichzeitige Beatmung mit hohem Druck und erhöhter FiO2 (engl. fraction inspired oxygen) bzw. mit CO oder NO auch die Wirksamkeit endogener und exogener Steroide beeinflussen. Die tierexperimentelle und klinische Untersuchung der hier aufgestellten Fragen soll neue Grundlagen für die künstliche Beatmung von Patienten schaffen.

Beatmungs-induzierte Lungenschäden sind eine wichtige Komplikation bei der Beatmung von Patienten mit AkutenmLungenversagen. Mechanistisch spielen beatmungs-induzierte Entzündungsvorgänge (Biotrauma) dabei eine große Rolle. Wir haben hier gezeigt, daß auch Beatmung von Patienten mit gesunden Lungen zu einer geringradigen Produktion von Entzündungsmediatoren in der Lunge führt. Weiterhin konnten wir im Tiermodell zeigen, daß Überbeatmung (25 cm H2O) zu einer verstärkten Histonacetylierung in der Lunge führt. Hemmung von Histondeacetylasen (HDAC) mit Trichostatin (TSA) entweder während der Überbeatmung oder bei Endotoxingabe führte auf Genebene zu einer Heraufregulierung von MIP2, aber zur Herunteregulierung einer Reihe anderer Gene einschließlich IL-6. Ähnliche Ergebnisse ergaben sich auch auf Proteinebene. Diese Ergebnisse zeigen, daß entgegen der Hypothese, die Hemmung von Histondeacetylasen nicht unbedingt proentzündlich wirkt. Daraus ergibt sich auch, daß Hemmung der HDAC die anti-entzündliche Wirkung von Steroiden, jedenfalls auf Gen- und Proteinebene, kaum aufheben konnte. Diese letztere Frage war für uns von besonderem Interessen, da wir spekuliert hatten, daß Hemmung der HDAC-Rekrutierung durch reaktive Sauerstoffspezies – wie sie während der Beatmung mit erhöhten Sauerstoffkonzentrationen (FiO2) entstehen – zu einer Steroidresistenz führen könnte, da Steroide ja zum Teil durch Hemmung der HDAC-Rekrutierung wirken (eine populäre Hypothese im Bereich der COPD). Auch wenn unsere Ergebnisse jetzt nahelegen, daß diese Hypothese mechanistisch falsch ist, so haben wir für unsere Grundannahme dennoch gute Hinwese erhalten. Im Modell der perfundierten Mäuselunge haben wir auf Proteinebene gezeigt, daß die gleichzeitige Beatmung mit reinem Sauerstoff die antientzündliche Wirkung von Steroiden aufheben kann. Diese Beobachtung wird derzeit in einem in vivo-Modell in der Maus überprüft. Zusammengefaßt gehen wir unverändert davon aus, daß die Beatmung mit erhöhtem FiO2 die anti-entzündliche Wirkung von Steroiden in einem klinisch relevanten Ausmaß aufheben kann, denken aber nicht mehr, daß an diesem Mechanismus HDAC beteiligt sind.