Regulation der Migration von B-1 Lymphozyten über die C5a/C5aR1 Achse

In den letzten Jahren haben überraschende Entdeckungen und Durchbrüche in der klinischen Forschung die Grenzen des klassischen Lehrbuchwissens über das Komplementsystem zunehmend aufgebrochen. Klassisch wurde die Hauptquelle für Komplement in der Zirkulation vermutet. Heute wissen wir, dass es auch lokale zelluläre Quellen für Komplement gibt. Aus diesem Grund gewinnen bislang nicht beachtete Funktionen des Komplement-Systems mehr und mehr an Bedeutung. In diesem Antrag möchten wir die regulatorische Rolle der Komplement-Komponente C5a im immunologischen Netzwerk mit einem speziellen Fokus auf die B-1 Lymphozyten untersuchen. B-1 B Lymphozyten vermitteln einen breiten auf Antikörpern basierenden Schutz gegen eine Vielzahl von Infektionen. Veröffentlichte und unveröffentlichte Daten aus meiner Arbeitsgruppe zeigen eine wichtige neue Rolle des Rezeptors für C5a, den C5a Rezeptor 1 (C5aR1), in der B-1 Lymphozyten Biologie. So konnten wir zum ersten Mal zeigen, dass B-1 Lymphozyten den C5aR1 exprimieren und das ein Fehlen dieses Rezeptors funktionelle Konsequenzen für B-1 Lymphozyten hat. Unter nicht-entzündlichen Bedingungen zeigen Mäuse denen der C5aR1 fehlt beispielsweise eine verminderte Anzahl an B-1 Lymphozyten in der Peritonealhöhle (PeC), dies war hauptsächlich auf eine verminderte Expression von CXCL13 zurückzuführen. In in vitro Experimenten konnten wir zeigen, dass dies an einer Störung eines von uns entdeckten Regulationsmechanismus lag, bei dem C5aR1, zusammen mit TLR2 und IL-10R, die CXCL13 Expression von Makrophagen in der PeC steuert. Interessanterweise haben Mäuse denen der C5aR1 fehlt gleichzeitig eine erhöhte Anzahl an B-1 Lymphozyten in der Milz und dies geht einher mit einer Erhöhung der Level der natürlichen Antikörper in der Zirkulation. Da B-1 Lymphozyten natürliche Antikörper spontan und ohne vorherigen Kontakt zum Antigen produzieren können, stellen sie einen wichtigen Bestandteil der angeborenen Immunabwehr dar, ebenso wie das Komplementsystem. Beide fungieren als eine der ersten Verteidigungslinien gegen infektiöse Substanzen. Natürliche Antikörper spielen darüber hinaus auch wichtige Rollen in der Beseitigung von apoptotischen Zellen, falsch gefalteten Proteinen sowie von Autoantigenen, die in der Folge von Immunreaktionen gebildet wurden. Unsere Vordaten legen nahe, dass unter entzündlichen Bedingungen der C5aR1 eine wichtige Rolle bei der Migration der B-1 Lymphozyten zur Milz spielt, ein Themengebiet, das noch nicht vollständig verstanden ist. In diesem Projekt werden wir die Rolle des C5aR1 in der Entwicklung, Funktion und Migration von B-1 Lymphozyten untersuchen. Darüber hinaus werden wir untersuchen, wie C5a und sein Rezeptor die Antikörperproduktion reguliert und ob es eine Interaktion des C5aR1 mit dem B-1 B-Zellrezeptor gibt. Abschließend werden wir die biologische Relevanz unserer Entdeckungen in Tiermodellen von humanen Erkrankungen überprüfen.