Populationsstratifikation in Modellen zur Risikovorhersage

Ein wichtiges Ziel der Präzisionsmedizin ist die Abschätzung des individuellen Risikos für Volkskrankheiten, um eine wirksame Prävention und frühzeitige Intervention zu ermöglichen. Aktuelle Modelle für die Risikoprognose werden häufig unter Verwendung von Daten einer bestimmten Population erstellt. Neueste Ergebnisse zeigen jedoch, dass selbst geringfügige Unterschiede in der zugrunde liegenden genetischen Architektur verschiedener Populationen die individuellen Risikovorhersagen verzerren können. Dies ist von größter Bedeutung, wenn die jeweilige Person aus einer anderen Bevölkerungsgruppe stammt, als das Modell erstellt wurde. Dies kann zu unnötig erhöhten Präventionsanstrengungen führen, wenn das Risiko als zu hoch eingeschätzt wurde, oder zum Fehlen von Präventionsanstrengungen, wenn das Risiko zu niedrig eingeschätzt wurde, was wiederum zu einer geringeren Lebensqualität führen kann. Wir stehen insbesondere in Europa vor dieser Situation, da die Migration von einem europäischen Land in ein anderes nie einfacher war als in diesen Tagen.In diesem Projekt ich zunächst untersuchen, wie empfindlich aktuelle Methoden zur Erstellung von Risikovorhersagemodelle bezüglich unterschiedlicher europäischer Bevölkerungen sind. In einem zweiten Schritt will ich untersuchen, wie bessere Risikovorhersagemodelle unter Berücksichtigung der zugrunde liegenden Bevölkerungsstruktur erstellt werden können.

Die individuelle Risikovorhersage auf der Grundlage genomweiter polygenetischer Risiko-Scores (PGRS) unter Verwendung von Millionen von genetischen Varianten hat in der jüngsten Literatur große Aufmerksamkeit erregt. Es wird diskutiert, ob PGRS-Modelle - ohne Verlust an Genauigkeit - auf Populationen mit ähnlichem ethnischen, aber unterschiedlichem geografischen Hintergrund angewendet werden können. Im Rahmen dieses Forschungsprojekts wurde untersucht, wie PGRS in einem populationsspezifischen, aber europäischen Datensatz in anderen europäischen Subpopulationen funktionieren. Unter Verwendung von Daten aus britischen und estnischen Biobanken sowie von Fallkontrolldaten aus der deutschen Bevölkerung wird gezeigt, dass PGRS die höchste Leistung in den Testdatensätzen der entsprechenden Population aufweist, während ihre Leistung deutlich abnimmt, wenn sie auf Testdatensätze aus verschiedenen anderen europäischen Populationen angewendet werden. Dieses Ergebnis hat direkte Auswirkungen auf die klinische Verwendbarkeit von Risikovorhersagemodellen unter Verwendung von PGRS: Bei der Anwendung von Risikoschätzmodellen, die auf zusätzlichen genetischen Informationen basieren, muss ein Populationseffekt berücksichtigt werden, auch für Individuen aus verschiedenen europäischen Populationen derselben Ethnizität. Dies motiviert zusätzlich den Aufbau umfangreicher nationaler populationsbasierter Biodatenbanken, um in Zukunft Präzisionsmedizin unter der Verwendung genetischen Information auch in Deutschland betreiben zu können.