Pathogenität von Autoantikörpern beim Anti-p200-Pemphigoid - Einfluss von Anti-Laminin β4 IgG

Anti-p200 Pemphigoid ist eine subepidermal blasenbildende Autoimmundermatose, die durch Autoantikörper gegen ein 200 kDa Protein in der dermoepidermalen Junktionszone charakterisiert ist, welches 2009 als Laminin γ1 (Lamγ1) identifiziert wurde. Allerdings zeigten IgG-Antikörper gegen Lamγ1 weder in-vitro noch in-vivo ein pathogenes Potenzial. Kürzlich identifizierten wir ein neues/weiteres Antigen beim Anti-p200 Pemphigoid, und zwar das Laminin β4 (Lamβ4). Basierend auf dieser Entdeckung sollen Studien zur besseren Erforschung der Pathophysiologie beim Anti-p200 Pemphigoid und der Bedeutung von Anti-Lamβ4-Antikörpern bei diesem Prozess durchgeführt werden. Die Ergebnisse sollen zukünftig dazu beitragen, spezifischere therapeutische Strategien für die Anti-p200 Pemphigoid Patienten zu entwickeln. Die Ziele dieses geplanten DFG-Antrags umfassen: I. in-vitro Untersuchungen potenzieller Fcγ-Rezeptor-unabhängiger Effekte von Anti-Lamβ4 IgG im Vergleich zu Anti-Lamγ1 IgG in humanen Keratinozyten. Dies soll durch umfassende Analysen, einschließlich Transkriptom-, Proteom- und Kinomanalyse, erfolgen. II. die Validierung der in den primären Keratinozyten neu identifizierten Zielproteine für therapeutische Interventionen beim Anti-p200 Pemphigoid. Diese Validierung erfolgt durch den Einsatz von "single-nuclei RNA-sequencing" in Hautbiopsien von Patienten. III. die Etablierung eines passiven IgG Transfermodells in vivo, das die charakteristischen klinischen und immunpathologischen Merkmale des Anti-p200 Pemphigoids repliziert. Da Nagetiere kein Lamβ4 exprimieren, muss humane Haut auf SCID-Mäuse transplantiert werden, denen dann die aufgereinigten Antikörper injiziert werden. Diese Ansätze sind entscheidend, um Krankheitsmechanismen zu erforschen und neue Behandlungsoptionen zu testen. Das entwickelte in vitro-Modell trägt dazu bei, Tierversuche zu reduzieren und potenzielle Ziele für die Entwicklung neuartiger Therapeutika zu identifizieren.