Parkin-mediated ubiquitination and Parkinson's disease: Role of ubiquitin-conjugating enzymes (E2s) and ubiquitin-interacting motif (UIM)-containing proteins

Mutationen im Parkin-Protein verursachen eine Form der Parkinson-Krankheit. Parkinfungiert als eine E3-Ligase in der Ubiquitinierung, wodurch Ubiquitin (ub) an Lysin-Restedes Zielproteins konjugiert wird. Die Ubiquitinierung hat in Abhängigkeit von denVerbindungen der ubs untereinander unterschiedliche physiologische Auswirkungen auf dasjeweilige Substrat (Degradation durch das Proteasom, Endozytose, Modulation derTranskription, etc.). Die Art der Ubiquitinierung durch Parkin ist abhängig von dessen Partner- ub-konjugierender (E2) Enzyme und anderer Interaktoren. Im beantragten Projekt führen wireine systematische Evaluierung aller Gehirn-exprimierter E2-Enzyme auf deren möglicheInteraktion mit Parkin durch und bestimmen die jeweilige Ubiquitinierungsart. Wir werdendie Rolle von UIM (ub-Interaktionsmotive enthaltenden) Proteinen in der Verhinderung derFormierung uneinheitlich verbundener Ubiquitinketten durch bestimmte E2-Parkin-Paareuntersuchen, die den Abbau durch das Proteasom verhindern könnten. Die Ergebnisse unsererUntersuchungen werden es ermöglichen festzustellen, wie spezifische nicht-synonymeMutationen in funktionellen Domänen von Parkin seine Ligase-Aktivität verändern. Durch dieIdentifizierung der Art der ub-Kette, die durch spezifische E2-Parkin-Paare zusammen mitUIM-Proteinen an die Substrate konjugiert wird, wird es gelingen, die diesen Interaktionenzugrunde liegenden zellulären Reaktionswege zu prognostizieren und die Rolle von Parkin inseiner normalen und pathologischen Funktion besser zu verstehen.