Plastizitätsinduktion im Bereich des primären motorischen Kortex durch kombinierte Stimulation des Nucleus subthalamicus mittels Tiefenhirnstimulation und des dorsalen prämotorischen Kortex mittels transkranieller Magnetstimulation in Patienten mit Morbus Parkinson.

Das menschliche Gehirn ist in der Lage, die Erregbarkeit und Interaktion neuronaler Verbindungen entsprechend äußerer Einflüsse zu verändern. Die Plastizität unterschiedlicher kortikaler Hirnregionen repräsentiert eine wichtige neurophysiologische Grundlage für die korrekte Funktionsweise des menschlichen Gehirns. Die Mechanismen kortikaler Plastizität scheinen bei Erkrankungen wie der klassischen Parkinson-Erkrankung (PD) aufgrund von Neurodegeneration der dopaminergen Neurone pathologische verändert. Aufgrund dieses definierten Zelluntergangs und dem damit verbundenen Neurotransmittermangel kann die PD hervorragend als Modelerkrankung für Dopaminmangelzustände und die daraus resultierenden adaptiven Veränderungen kortikaler motorischer Netzwerke dienen. Kortikale Plastizität bei Patienten mit PD wurde erstmals mittels Kombination elektrischer Stimulation des Nervus medianus und transkranieller Magnetstimulation (TMS) des primären motorischen Kortex (M1) untersucht. Diese sog. gepaarte assoziative Stimulation (PAS) wurde in jüngeren Arbeiten in Gestalt einer Kombination gepaarter TMS des M1 mit anderen sekundären motorischen Hirnregionen weiter entwickelt zur genaueren Analyse der Modifizierbarkeit kortiko-kortikaler motorischer Netze. Die Anwendung dieser neuen PAS-Protokolle ist bei Patienten mit PD von besonderem Interesse, da diese in fMRT Untersuchungen wiederholt ein gestörtes Muster kortikaler Konnektivität in diesen motorischen Regionen zeigten. Dieses parkinsontypische Muster ist durch eine reduzierte Aktivität der Basalganglien (BG)-frontomesialen Kortex-Schleife und eine vermutlich daraus resultierende Hyperaktivität der BG-Prämotorkortex (PMd)-Verbindungen besonders nach Absetzen dopaminerger Medikation charakterisiert, wohingegen sich ein entgegengesetztes Aktivierungsmuster nach Dopamin-Applikation ausbildet. Diese Ergebnisse konnten in neurophysiologischen Parkinsonstudien bestätigt werden. So zeigten TMS-Studien eine pathologisch veränderte M1-PMd-Interaktion, die sich nach Dopamin-Gabe normalisierte. Da sich die Tiefe Hirnstimulation (THS) z. B. im Nucleus subthalamicus (STN) zu einer wichtigen Therapiemöglichkeit entwickelt hat, stellt diese eine interessante Stimulationsoption für neue PAS-Protokolle dar. Vor diesem Hintergrund beschäftigt sich das in diesem Antrag vorgestellte Projekt mit Plastizitätsveränderungen im Bereich der BG-PMd-M1-Schleife. Dabei werden bei PD-Patienten mit implantierten Elektroden im STN diese als Pulsgeber verwendet und mit TMS über dem M1 und PMd kombiniert. Dies ermöglicht die Darstellung kortiko-subkortikalen assoziativer Plastizitätsnetzwerke beim PD, welches zum besseren Verständnis der zugrundeliegenden Mechanismen kortikaler Plastizität und der Therapieeffekte der THS beitragen wird. Dies ist bedeutsam für die weitere Entwicklung therapeutischer Strategien zur Optimierung kortikaler Plastizität bei Patienten mit PD und anderer neurodegenerativer Erkrankungen.

Background: In patients with Parkinson’s disease the dorsal premotor cortex appears to be abnormally active which also affects connections to the primary motor cortex with a shift towards increased facilitation. Dopaminergic therapy can normalise such pathologically facilitated interaction and strengthen intracortical inhibitory circuits. Deep brain stimulation is an effective treatment option that has shown to increase primary motor cortex inhibition in Parkinson’s disease in various transcranial magnetic stimulation studies. However, the clear mechanism of action of DBS, as well as its influences on premotor-motor interaction is still a matter of debate. Methods: In this project, we investigated eight Parkinson’s disease patients in whom we time-locked single deep brain stimulation pulses of the subthalamic nucleus to MR-neuronavigated transcranial magnetic dual-coil, paired-pulse stimulation of the dorsal premotor area and the primary motor cortex. These experiments were complemented by transcranial magnetic stimulation measurements of the premotor-motor interaction when the deep brain stimulation was switched off and compared to 11 healthy age and sex-matched control subjects. Results: Parkinson’s disease patients showed facilitated premotor-motor interaction with deep brain stimulation being switched off and compared to healthy controls. This increased premotor-motor excitation was reduced when deep brain stimulation was switched on and further resulted in premotor-motor inhibition when subthalamic nucleus stimulation preceded premotor pulses by 25 ms. Conclusions: Dorsal premotor cortex influences on the primary motor cortex are abnormally facilitated in Parkinson’s disease patients. Subthalamic nucleus deep brain stimulation is able to reverse this pathologic premotor excitation at a medium interstimulus interval, which most likely represent an othodromic indirect subthalamicpallidal-thalamic-premotor-motor cortex circuits in our study design. Future plans: The applicant will continue her research work at the University of Lübeck and will further investigate the possibility of inducing primary motor cortex plasticity through paired associative stimulation at the identified ISI of subthalamic nucleus deep brain stimulation and dorsal premotor cortex transcranial magnetic stimulation. Her research scholarship at the University of Toronto helped her to establish a novel neurophysiological paradigm relevant for the understanding of deep brain stimulation in Parkinson's disease, increase her scientific knowledge and proficiency and lay the foundation for receiving additional funding from the University of Lübeck to continue her research work and further explore basal ganglia-premotor-motor cortex connectivity.