Mechanismen des Glucoseparadox bei der zerebralen Ischämie

Eine Hyperglykämie kann den ischämischen Hirnschaden vergrößern, obwohl Glucose der wichtigste Energielieferant des Gehirns ist. Wegen dieses scheinbaren Widerspruchs wird das Phänomen in der Literatur als Glucoseparadox bezeichnet. Wir wollen in diesem Projekt die Mechanismen untersuchen, durch die eine Hyperglykämie die Folgen einer zerebralen Ischämie verstärkt. Aus Glucose entsteht der reaktive Metabolit Methylglyoxal, der zur Bildung von Advanced Glycation Endproducts (AGEs) führt. Es soll daher untersucht werden, ob bei einer Hyperglykämie und Ischämie auch im Gehirn Me-thylglyoxal und andere reaktive Glucosemetabolite entstehen und ob das abbauende Enzym Glyoxa-lase-I reguliert wird. Der Funktion von Methylglyoxal und anderen Glucosemetaboliten wollen wir in einem Mausmodell des Schlaganfalls nachgehen, indem genetisch veränderte Tiere, teilweise mit zellspezifischen Mutationen, verwendet werden. Wenn sich die untersuchten Mechanismen zumindest teilweise bestätigen lassen, ergeben sich wichtige therapeutische Konsequenzen für die Behandlung der häufigen hyperglykämischen Schlaganfälle.

Eine Hyperglykämie kann die Prognose eines ischämischen Schlaganfalls verschlechtern. Dieses Phänomen wird als Glucose‐Paradox bezeichnet. Bislang war unklar, wie eine erhöhte Konzentration der Glucose, des wichtigsten Energielieferanten des Gehirns, schädigend wirken kann. Nach den erhobenen Befunden löst eine Hyperglykämie die Bildung des Glucose‐Metaboliten Glyoxal im ischämischen Gehirn aus. Auf diese Weise können sogenannte Advanced glycation endproducts (AGEs) gebildet und deren Rezeptor RAGE aktiviert werden. Tatsächlich war die schädigende Wirkung der Hyperglykämie von RAGE abhängig. Die Stimulierung von RAGE führte zu einer verminderten Zahl anti‐inflammatorischer CD45HiLy‐6CLo Monozyten/Makrophagen im ischämischen Gehirn. Interessanterweise exprimieren CD45HiLy‐6CLo Monozyten/Makrophagen auch den G‐Protein gekoppelten Rezeptor HCA2, der durch Nikotinsäure oder den Ketonkörper β‐Hydroxybutyrat aktiviert wird. Beide Substanzen reduzieren die Infarktgröße in Modellen des ischämischen Schlaganfalls. Aus diesen Befunden folgern wir, dass die anti‐inflammatorischen CD45HiLy‐6CLo Monozyten/Makrophagen metabolische Einflüsse auf das ischämische Gehirn vermitteln können.