Bedeutung der Keratinozyten für die Autoantikörper-induzierte Gewebeschädigung

Die Epidermolysis bullosa acquisita (EBA) ist eine blasenbildende Autoimmundermatose, bei welcher Autoantikörper gegen Typ VII Kollagen (COL7), einem wichtigen Strukturprotein der Haut, die Blasenbildung auslösen. Die hieran beteiligten Mechanismen sind relativ gut charakterisiert: Nach der Bindung spezifischer Isotypen und entsprechend glykosylierter anti-COL7 Autoantikörpern, entsteht in der Haut ein entzündliches Milieu. In projektspezifischen Vorarbeiten konnten wir im Mausmodell der EBA eine komplexe Rolle von Zytokinen an der Generierung dieses Milieus aufzeigen: (i) MIP-1a hat keinen Einfluss , (ii) TNF-a ist nur gering beteiligt, (iii) IL-1 und (iv) GM-CSF sind essentiell, und (v) IL-6 starke anti-inflammatorische Eigenschaften. Dieses Milieu führt letztendlich zur CD18-abhängignen Migration neutrophiler Granulozyten in die Haut, welche dort nach Fc gamma Rezeptor Bindung an die in der Haut gebundenen Immunkomplexe aktiviert werden, und unter anderem proteolytische Enzyme freisetzen, welches letztendlich zur Blasenbildung führt. In unabhängigen Untersuchungen wurde bereits gezeigt, dass die Bindung von Autoantikörpern gegen Strukturproteine der Haut (z.B. Antikörper gegen BP180 von Patienten mit bullösem Pemphigoid) aus Keratinozyten die Freisetzung von Zytokinen induziert. Diese Daten konnten wir in Pilotexperimenten unter Verwendung von anti-COL7 Antikörpern reproduzieren. Darüber hinaus konnten wir in Migrationsexperimenten mit neutrophilen Granulozyten ebenfalls zeigen, dass dies funktionell relevant ist. Viele der freigesetzten Zytokine werden über den NF-kB Signaltransduktionsweg reguliert. Daher führten wir in Kooperation mit Prof. Ingo Haase weitere Pilotexperimente durch. In Mäuse mit fehlender RelA Expression in Keratinozyten (RelAepi) wurden anti-COL7 Antikörper induziert. Diese Antikörper induzierten in Kontrolltieren eine experimentelle EBA. RelAepi Mäuse waren dagegen fast komplett vor der EBA Induktion geschützt. Basierend auf diesen Beobachtungen sollen im Rahmen dieses Vorhabens, nun die folgenden Hypothesen überprüft werden: (i) Autoantikörper gegen COL7 induzieren einen NF-kB abhängige und funktionell relevante Zytokinsekretion aus Keratinozyten, (ii) Inhibition von NF-kB spezifisch in Keratinozyten, schützt vor der Induktion einer experimentellen EBA, und (iii) NF-kB Inhibition ist eine mögliche therapeutische Strategie zur Behandlung Autoantikörper-induzierter Gewebeschädigung. Diese Arbeiten werden zu einem besseren Verständnis der Autoantikörper-induzierten Gewebeschädigung bei einer prototypischen, organspezifischen Autoimmunerkrankung beitragen, und dabei die Funktion der betroffenen Zielzelle in den Mittelpunkt stellen.