Einfluss der Transforming-Growth-Factor-b1-induzierten epithelial-mesenchymalen Transition auf die lymphatische Metastasierung der Brustkrebszellen

  • Sun, Wenwen (Projektleiter*in (PI))

Projekt: DFG-ProjekteDFG-Stipendien: Research Fellowships

Projektdetails

Projektbeschreibung

Reaktivierung von epithelial-mesenchymaler Transition (EMT) in Tumorzellen ist eine potentielle Hauptursache für die Entstehung der Tumormetastase. Tumorzellen mit EMT zeigen im Allgemeinen einen Verlust der Zellkontakte und eine erhöhte Migrationsaktivität. Verschiedene EMT-Aktivatoren induzieren allerdings jeweils spezifische Signalwege. Die Arbeitsgruppe von Prof. Jonas Fuxe (Solna, Schweden) hat kürzlich gezeigt, dass Brustkrebszellen, die einer Transforming-Growth-Factor-b1 (TGF-b1)-induzierten EMT unterzogen wurden (abgekürzt als EMT-Zellen), eine deutlich höhere Neigung aufweisen, über die Lymphbahnen zu metastasieren. Die hämatogene Metastasierung scheint dagegen nicht beeinflusst zu werden. In diesem Projekt soll untersucht werden, ob diese Zellen anschließend in den systemischen Kreislauf gelangen und sich schließlich solide Metastase in entfernten Organen bilden. Die Wanderungsbewegung von EMT-Zellen innerhalb des drainierenden Lymphknotens wird mittels Zwei-Photonen-Mikroskopie in Kollaboration mit Prof. Santiago Gonzalez (Bellinzona, Schweiz) analysiert. Die Beteiligung von Anthrax-Toxin-Rezeptor-2 an TGF-b1-induzierter EMT wird charakterisiert, damit die potentielle klinische Nutzung von Anthrax-Toxin-Rezeptor-2 in Brustkrebspatienten identifiziert werden kann. Ziel dieses Projektes ist es, die möglicherweise unterschätzte Rolle von TGF-b1-induzierter EMT spezifisch bei Brustkrebspatienten mit hoher Rate von Lymphknotenmetastasen zu charakterisieren und weitere therapeutische Ansätze zu identifizieren.

Ergebnisbericht

Die metastatische Ausbreitung von Krebszellen stellt eine wichtige Todesursachen bei Krebspatienten dar. Trotz ihrer klinischen Bedeutung blieb die Krebsmetastasierung aufgrund des begrenzten Verständnisses der zellulären und molekularen Mechanismen, die den Metastasierungsprozess antreiben, schwer zu kontrollieren. In einer früheren Studie konnte unsere Forschungsgruppe zeigen, dass autokriner TGF-b1-induzierter epithelialmesenchymaler Übergang (EMT) die gezielte Migration von Brustkrebszellen in Richtung Lymphgefäße fördert. Im ersten Teil des Projekts untersuchten wir die Bedeutung des TGF-b1- Signalwegs bei der lymphatischen Metastasierung des oralen Plattenepithelkarzinoms (OSCC). Eine durch serielle Transplantation isolierte hoch-metastatisk OSCC-Zelllinie wurde als Modell verwendet. Interessanterweise beobachteten wir, dass das erhöhte Metastasierungspotenzial bei OSCC nicht mit einer Aktivierung des TGF-b1-Signalwegs, sondern mit einer veränderten MafB-getriebenen Differenzierung assoziiert ist. In Zusammenarbeit mit der Forschungsgruppe von Tetsuro Watabe (Tokio, Japan) zeigten wir, dass das Silencing von MafB sowohl in vitro als auch in vivo zu einer Zunahme der OSCC-Zellmetastasen führte. Im zweiten Teil des Projekts untersuchten wir die Interaktion zwischen dem TGF-b1-Signalweg und dem Glukosestoffwechsel in Brustkrebszellen. Wir konnten zeigen, dass die Expressionsniveau von Glukosetransporter 1 und die Glukoseaufnahme während der Induktion und im chronischen Stadium der TGF-b1-induzierten EMT unterschiedlich reguliert werden, was darauf hindeutet, dass eine verlängerte TGF-b11-Exposition einen Stoffwechselschalter aktiviert, der es Brustkrebszellen ermöglicht, der wachstumshemmenden Wirkung von zu entkommen TGF-b1 und entwickeln dadurch gemeinsam invasive und proliferative Fähigkeiten. Im dritten Teil des Projekts haben wir in Zusammenarbeit mit der Forschungsgruppe von Anders Hjerpe und Katalin Dobra (Stockholm, Schweden) nukleäres Syndecan 1 als neuartigen Regulator der TGF-b1-induzierten EMT identifiziert. Unsere Ergebnisse brachten neue Einblicke in die lymphatische Metastasierung und die TGF-b1-Signalgebung in Krebszellen.
Statusabgeschlossen
Tatsächlicher Beginn/ -es Ende01.01.1831.12.20

UN-Ziele für nachhaltige Entwicklung

2015 einigten sich UN-Mitgliedstaaten auf 17 globale Ziele für nachhaltige Entwicklung (Sustainable Development Goals, SDGs) zur Beendigung der Armut, zum Schutz des Planeten und zur Förderung des allgemeinen Wohlstands. Die Arbeit dieses Projekts leistet einen Beitrag zu folgendem(n) SDG(s):

  • SDG 3 – Gesundheit und Wohlergehen

Strategische Forschungsbereiche und Zentren

  • Profilbereich: Lübeck Integrated Oncology Network (LION)
  • Zentren: Universitäres Cancer Center Schleswig-Holstein (UCCSH)

DFG-Fachsystematik

  • 205-14 Hämatologie, Onkologie
  • 205-21 Gynäkologie und Geburtshilfe
  • 205-04 Physiologie